作者： 路人丙
新闻事件
今天辉瑞宣布其DMD药物、肌肉生长抑制素抗体domagrozumab (曾用名PF-06252616)因为在一个二期临床未能达到试验终点而终止该药物的开发，这个试验中该药物未能比安慰剂改善4层阶梯攀行速度。这是继周一ATTR药物Tafamidis结果欠佳后辉瑞一周之内在罕见病的第二次失利。辉瑞还有从Bamboo Therapeutics收购的微型营养肌蛋白基因疗法在一期临床中。
药源解析
肉生长抑制素是TGF蛋白家族一员，动物试验显示敲出这个基因肌肉细胞或者变大、或者增多，令动物肌肉更加发达。曾经有人想培育缺失这个蛋白的动物以增加瘦肉产量、但因培育成本太高未能产业化。过去二十年也发现一些肉生长抑制素和其受体变异的人，表型也是肌肉发达。DMD是一个肌肉损伤疾病，所以抑制肉生长抑制素一直是个治疗策略。但是正常人缺少这个蛋白后肌肉增加不等于营养肌缺失的DMD患者缺少这个蛋白后也肌肉增加、更不能保证肌肉功能会正常化。如同正常球队找个大牌教练可能水平大增，但有些球队找两个这样教练还是不堪一击。
动物模型的不可靠也是一个因素。Domagrozumab在猴子模型确实增加了肌肉量、其鼠源类似物也在小鼠模型显示类似疗效，但这显然未能转化到病人的肌肉功能。目前为止针对肉生长抑制素的药物尚无成功例子。Atara的PINTA 745和诺华的bimagrumab 都在中晚期临床试验失败，沙尔的双靶点融合蛋白ACE-031虽然增加了疗效成功率但因安全性问题被终止。施贵宝把BMS-986089 卖给罗氏，百键则收购了AliveGen的ALG-801。
今天《科学》杂志发表一篇Exonics创始人之一用CRIPSR编辑营养剂蛋白的文章，他们用了一种天然外显子50变异狗模型。这个模型不仅营养肌蛋白水平下降，而且与其它动物模型相比似乎与病人的症状也更一致。他们虽然只用了4个试验动物、观察时间较短、也没有看到功能变化，但营养肌水平确实显著上升。如果这个模型最后得到临床验证，以后新机理的DMD药物可能会有更可靠的评价平台。
DMD是人体最大的基因之一，所以也是变异最多的蛋白之一，已知有上千种变异。最常见的变异发生在外显子45-50之间，导致转录在外显子51中断，这类病人约占总数的13%。去年上市的Exondys51是利用反译核酸（ASO）跳过外显子51而能合成有一定功能的营养肌蛋白，但在临床试验中仅产生正常人1%左右的营养肌蛋白。小分子药物只有PTC的Translarna从Marathon收购的地夫可特（商品名Emflaza），虽然更广谱但疗法都不确定。现在最有前景的是基因疗法，今年6月Sarepta的微型营养肌基因疗法在三位儿童患者产生正常肌营养蛋白水平的38%，令人振奋。虽然最近因杂质被FDA叫停临床试验，但不是硬伤。现在Solid Bio和辉瑞也在开发类似药物，今天发表的CRISPR工作如果能转化到临床也将是颠覆性进展。这些疗法都受到肌肉细胞不断再生、需要多次给药的限制，但如果能编辑干细胞的基因组则可能一针治愈。