作者： 路人丙
新闻事件
3月23日，赛诺菲与合作伙伴Lexicon宣布其SGLT1/2双抑制剂sotagliflozin（商品名Zynquista）用于治疗成人一型糖尿病的上市申请被FDA拒绝，但具体原因没有公布。两个剂量Zynquista（200、400毫克）在一个叫做inTandem 1的三期临床试验中在胰岛素背景上分别比安慰剂多降0.35%和0.41%的HbA1c，但是7.6%患者使用52周发生疑似或确定糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件。今年一月FDA专家组8：8对疗效是否超过风险这个核心问题未能达成一致意见。上个月Zynquista在欧洲受到CHMP的支持用于BMI大于27的成年一型糖尿病患者，EMA将在今年下半年做出决定。受此消息影响赛诺菲下滑2.6%，Lexicon下滑22%。
药源解析
前两天刚刚讲过SGLT2抑制剂在T2DM的一些故事。SGLT2主要在肾脏表达，另一个类似转运蛋白SGLT1在小肠表达、负责葡萄糖在小肠的吸收。同时抑制两个可能增加疗效、但副作用风险也增加。AZN的SGLT2抑制剂达格列净也在开发用于T1DM、并已经递交了上市申请，而Zynquista也在开发二型糖尿病。T2DM的竞争情况前几天已经讲过，Zynquista作为第四个类似药物在T2DM市场前景有限，所以赛诺菲主要开拓肾功能不全患者这个局部市场。这个策略看上去不错但实战中效果未知，当年礼来和BI第四个DPP4抑制剂利拉利汀曾经用过这个战士但战绩不佳。赛诺菲也在进行与恩格列净头对头的三期临床，这种光脚不怕穿鞋的打法风险很高、是落后的一个沉重代价。
多数T2DM药物无法用于T1DM，但因为SGLT抑制剂与胰岛素无关的特殊机理可以用于T1DM。诺华曾有个SGLT1/2双抑制剂LIK066,葛兰素有个SGLT1抑制剂KGA-3255，但都没有太大影响。胰岛素是T1DM的唯一药物，但治疗窗口较小。10-20%患者每年会发生至少一次严重低血糖，5-10%的死亡与低血糖有关。所以新型辅助疗法如果能减少低血糖频率还是一个重要的改进，但DKA是个不容忽视的副反应、严重可能造成死亡。DKA虽然本身也是糖尿病的并发症之一，但Zynquista确实明显比安慰剂组增加DKA。而胰岛素的安全性问题在不少人看来已经控制的很好，所以对辅助产品比较严厉。
赛诺菲是糖尿病市场的主要参与者之一，但长效胰岛素Lantus专利过期后补充产品线不够成功。与Mannkind合作的口服胰岛素Afrezza半途而废，在最重要的GLP领域表现乏力，今年又终止了GLP/GIP双抑制剂这个高潜力药物的开发。与Lexicon合作开始于2015年，赛诺菲当时以3亿首付加14亿里程金的代价获得这个药物。今天这个CRL细节不清，不知有多严重。一个可能是象Zulresso一样只是需要一些时间建立REMS系统预防DKA，但FDA也可能要求再做一个临床试验、这就麻烦大了。Zynquista专利2026年到期，已经没有多少独占期。即使上市有这个安全性问题市场吸收如何也难说，Afrezza的肺副作用是前车之鉴。赛诺菲新任研发老大似乎本来对primary care市场就不太感冒，如果拖的太久这个产品被砍掉也是很有可能。