大多数因乳腺癌而死亡的患者死于癌症转移，即癌细胞扩散到身体其他器官。癌细胞改变它们的代谢，从而在其他器官中生长和增殖。在一项新的研究中，比利时弗兰德斯生物技术研究所-鲁汶大学（VIB-KU Leuven）癌症生物学中心的Sarah-Maria Fendt教授、她的博士生Ilaria Elia及其团队发现乳腺癌细胞需要丙酮酸才能做到这一点。相关研究结果于2019年2月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic niche”。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0977-x。
当癌细胞扩散到不同的器官---特别是肺部---时，它们首先需要将健康的肺部环境重塑成所谓的支持癌细胞生长的转移微环境（metastatic niche）。癌细胞激活这一过程所需的一种酶称为胶原蛋白脯氨酰4羟化酶（collagen prolyl 4 hydroxylase, P4HA）。在此之前，人们认为这种酶的活性在癌细胞和健康细胞中都是由它的数量来调节的。换句话说，人们认为如果这种酶大量存在，那么它的活性较高，反之亦然。鉴于P4HA也在健康细胞中具有重要功能，它是一种棘手的癌症药物靶标，这是因为它除了靶向癌细胞之外，也靶向健康细胞。
如今，Fendt团队发现到达肺部的乳腺癌细胞需要营养物丙酮酸来对健康的肺部环境进行重建以至于癌细胞生长成转移瘤。具体而言，丙酮酸促进一种称为α-酮戊二酸的小分子的产生。这种小分子调节P4HA的活性，但与这种酶的数量无关。重要的是，仅促进癌症扩散到远处器官的癌细胞或细胞似乎依赖于这种丙酮酸依赖性机制才能在肺部中产生一种促肿瘤环境。这意味着抑制乳腺癌细胞对丙酮酸的摄取足以极大地破坏不同乳腺癌小鼠模型中的转移瘤形成。
有趣的是，在一项独立的研究中，鲁汶大学临床与实验内分泌实验室的Geert Carmeliet教授和Steve Stegen博士研究了正常的骨细胞如何利用P4HA产生一种健康的环境。他们发现骨细胞也需要α-酮戊二酸来调节P4HA的活性，从而导致正常的骨发育和再生。但与癌细胞不同的是，正常的骨细胞在这个重要的功能上并不依赖于丙酮酸，而是依赖于营养物谷氨酰胺。当前，在小鼠模型中，人们已通过选择性改变丙酮酸或谷氨酰胺摄取来靶向癌细胞但不伤害健康细胞，反之亦然。
总体而言，这两项研究表明，健康细胞和癌细胞使用不同的营养物来塑造它们的环境。这种新的见解可用于开发新的疗法，以便特异性地靶向已扩散到肺部的乳腺癌细胞，同时不影响健康的细胞。
参考资料：
Ilaria Elia et al. Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic niche. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0977-x.
原标题：Nature：揭示乳腺癌细胞转移新机制