作者：苏扬
去年FDA批准了两款CAR-T产品上市，分别是诺华的Kymriah以及吉利德的Yescarta。虽然两款产品都能够靶向CD19，但其CAR设计却存在明显差异。Kymriah的共刺激区使用的是4-1BB，而Yescarta的CAR结构中共刺激区使用的是CD28。
第一代CAR设计中并没有共刺激区，但在上世纪九十年代研究人员发现第一代CAR-T细胞的活性非常差，细胞在体内的存活时间非常短。
大约在2002年的时候Michel Sadelain实验室尝试将CD28共刺激区插入到CAR的结构中。差不多在同时期，St. Jude 儿童研究医院的Dario Campana尝试将4-1BB插入到CAR结构中，从而形成了第二代的CAR-T细胞（见：CAR-T传奇）。
第二代的CAR-T细胞对CAR-T领域的发展起到了至关重要的作用。之后上市的两款产品也分别使用了两种共刺激区。
抗原 (靶点)的选择一直是CAR-T领域的研究重点，但现在已经有一些证据表明，除了CAR结构中的胞外区域，其共刺激区也能够对CAR-T细胞的活性，作用方式，以及最终的疗效和毒性产生较大影响。
本周二的Science Signaling上线了一篇文章，研究了含有CD28以及4-1BB两种不同共刺激区的CAR-T细胞之间存在的差异。
尽管在这项研究中作者非常小心，并没有明确的说到底哪一种共刺激区更好，但在体外研究却发现含有CD28共刺激区的CAR-T细胞比含有4-1BB共刺激区的细胞攻击肿瘤细胞的速度更快，强度更高。
虽然两种类型的CAR-T细胞能够以相似的信号通路被激活，但通过质谱分析其磷酸化过程后发现CD28/CD3 zeta CAR-T细胞其蛋白磷酸化更快，强度更高。
而在淋巴瘤的小鼠模型中，他们又发现4-1BB CAR-T细胞能够更有效的清除肿瘤细胞。4-1BB/CD3 zetaCAR-T细胞同时也能够高表达T细胞记忆相关的基因，使T细胞能够存活更长的时间以维持其抗肿瘤活性。
CD28 CAR-T细胞更加迅速的作用模式可能是导致患者出现严重细胞因子释放风暴的一个很重要的因素(Yescarta以及Kymriah都有可能出现这种可能致命的毒性反应)。
而4-1BB CAR-T细胞对于肿瘤细胞的作用更加缓慢且更加持久。优于一些病人在治疗后仍然会出现复发，这种作用的持久性对于病人病情复发的控制可能会存在一定的优势。
但是该项研究只是在体外水平以及动物模型水平的研究，并不能说明在人体内CD28 CAR-T细胞就比4-1BB CAR-T细胞疗效好，毒性作用小。
其实除了体外及动物模型水平的研究，目前还有一些临床试验相关的证据。今年的ASCO年会上艺妙神州提交的一项摘要显示，在他们进行的一项临床试验中，入组了36名B细胞相关急性淋巴细胞白血病患者，其中CD28组和4-1BB组各18人。
所有接受4-1BB CAR-T细胞治疗的患者都产生了客观应答，而接受CD28 CAR-T细胞治疗的17名患者中有15人出现了客观应答。而且接受4-1BB CAR-T细胞治疗的患者血液中CAR-T细胞数量比CD28病人的数量要多，也就提示4-1BB CAR-T在体内存活的时间可能更久。
几乎所有的病人都出现了细胞因子释放风暴，但是最严重的5名患者均是CD28组。艺妙神州给出的结论是4-1BB CAR-T细胞能够表现出更好的安全性，有效性。
但需要注意的是该项研究仍然没有直接对比Yescarta以及Kymriah的有效性，而且到目前为止仍然没有经过同行评议的综述性文章详细对比两款产品的优劣。
今年10月29日-31日，第二届国际细胞治疗上海峰会（ACTSS2018）将在上海举行。顶级CAR-T专家，包括欧美药监机构审评专家、临床KOL、知名企业、投资人等，将从监管、临床、生产、技术等多个角度为大家带来了精彩主题分享。