囊性纤维化（CF）治疗领域的福泰制药（Vertex Pharma）近日宣布，来自靶向组合疗法tezacaftor/ivacaftor III期临床项目的2个III期研究（EVOLVE，EXPAND）详细数据已于近日以2篇文章同时在线发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），并已于近日第31届北美囊性纤维化会议上公布。
来自EVOLVE研究的关键数据汇总：
该研究为期24周，入组了超过500例携带双拷贝F508del突变（最常见的CFTR基因突变类型）的CF患者。数据显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，tezacaftor/ivacaftor治疗组在横跨多个评价指标方面均表现出显著改善，包括肺功能。
· 肺功能：进展性肺部疾病是CF患者的一个主要疾病来源，也是导致死亡的首要原因。该研究达到了主要终点：数据显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，tezacaftor/ivacaftor治疗组肺功能指标ppFEV1（预测的1秒钟内用力呼气量百分比）相对基线实现了4.0个百分点的平均绝对改善，数据具有统计学显著差异（p＜0.0001），这相当于ppFEV1平均相对改善（研究的一个关键次要终点）为6.8%（p＜0.0001）。
· 肺部恶化：这是CF患者病情恶化的症状和体征，往往需要静脉注射抗生素或住院治疗。数据显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，tezacaftor/ivacaftor治疗组肺部恶化年发生率显著降低35%（p=0.0054）、发生需要住院治疗或静脉输注抗生素的肺部恶化的可能性显著降低47%（p=0.0042）。
· 身体质量指数（BMI）：是根据人的身高和体重测量身体脂肪的一种方法。对CF患者来说，BMI是评估营养状况的一种方法：营养不良会降低BMI，这与肺功能恶化相关。该研究中，与安慰剂组相比，tezacaftor/ivacaftor治疗组BMI增加0.06，无统计学显著差异（p=0.4127）。
· 患者报告的临床结局：囊性纤维化问卷-修订版（CFQ-R）是一种有效的患者报告结果工具，用于评估治疗药物对整体健康、日常生活、感知幸福及症状的影响。CFQ-R中的一个方面，即呼吸域，评估了患者报告的呼吸道症状，包括咳嗽、充血、喘息等。该研究中，在治疗的第24周，与安慰剂组相比，tezacaftor/ivacaftor治疗组在CFQ-R呼吸域的平均绝对改善为5.1，具有统计学显著差异（名义p＜0.0001）。
· 安全性：tezacaftor/ivacaftor联合治疗的一般耐受性良好，不良反应多为轻度或中度。2个治疗组最常见的不良事件（≥15%）包括感染性肺病加重、咳嗽、头痛、鼻咽炎、痰增加，因不良反应停药率较低并且相似。不良事件、严重不良事件、呼吸相关不良事件发生率，2个治疗组相似。
来自EXPAND研究的关键数据汇总：
该研究为期8周，入组了大约250例携带1个拷贝F508del突变及1个可导致残余CFTR功能突变的12岁及以上CF患者，评估了tezacaftor/ivacaftor组合疗法、ivacaftor单药疗法相对于安慰剂的疗效和安全性。数据显示，与安慰剂组相比，ivacaftor单药治疗组和tezacaftor/ivacaftor联合治疗组在横跨多个评价指标方面均表现出改善。
· 肺功能：该研究达到了主要终点。数据显示，治疗8周后，与安慰剂组相比，tezacaftor/ivacaftor联合治疗组、ivacaftor单药治疗组肺功能指标ppFEV1从基线至治疗第4周和第8周的平均值分别表现出6.8个和4.7个百分点的平均绝对改善，数据均具有统计学显著差异（均p＜0.0001）。一个额外的预先指定分析表明，与ivacaftor单药治疗组相比，tezacaftor/ivacaftor联合治疗组在ppFEV1方面表现出2.1个百分点的改善，数据具有统计学显著差异（p＜0.0001）。
· 患者报告的临床结局：该研究中，CFQ-R（关键次要终点）的平均绝对改善以第4周和第8周测量的平均值计。数据显示，与安慰剂组相比，tezacaftor/ivacaftor联合治疗、ivacaftor单药治疗组分别改善11.1和9.7，数据均具有统计学显著差异（p＜0.0001）。
· 安全性：该研究中，tezacaftor/ivacaftor联合治疗组观察到了有利的安全性，并与EVOLVE研究中相似。tezacaftor/ivacaftor联合治疗、ivacaftor单药治疗的一般耐受性均良好，不良反应多数为轻度或中度。3个治疗组最常见的不良事件（≥15%）包括咳嗽、感染性肺病加重。联合治疗组没有发生因不良事件导致的停药。ivacaftor单药组和安慰剂组因不良反应停药率较低，2个治疗组相似。不良事件、严重不良事件、呼吸相关不良事件发生率，3个治疗组相似。
华尔街：Vertex在CF领域拥有绝对的话语权
Vertex在CF领域由绝对话语权，目前已有2款产品获批上市。首个产品Kalydeco（ivacaftor）于2012年获批上市，是全球获批的首款CF靶向治疗药物，该药适用于携带不同CFTR突变的CF患者；第二款产品Orkambi（lumacaftor/ivacaftor）于2015年上市，该药适用于携带2个拷贝F508del突变的CF患者。
此次公布的tezacaftor/ivacaftor是一款实验性组合疗法，适用于携带2个拷贝F508del突变或携带1个F508del突变及1个残余CFTR功能突变的12岁及以上CF患者的治疗。该组合中，tezacaftor旨在解决F508del-CFTR的加工缺陷使其能达到细胞膜，而ivacaftor能在细胞膜上进一步增强该蛋白的功能。
目前，tezacaftor/ivacaftor组合疗法正在接受美国及欧盟监管机构的审查。在美国，FDA已授予该组合疗法优先审查资格，其处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2018年2月28日。如果获批，该组合将成为Vertex公司推出的第3款治疗CF的药物，将为CF患者群体提供一种非常重要的新治疗选择。
除了tezacaftor/ivacaftor之外，Vertex还有多个CF三联疗法处于中后期临床开发（详情点击：CF Pipeline）。今年8月底，华尔街预测了在未来4年将高速发展的4支生物科技股，Vertex成功入围。得益于CF基因突变的多样性及市场竞争的缺乏性，Vertex在CF领域拥有了绝对的话语权和定价权。据华尔街共识预测，从2016年至2020年，该公司CF产品的全年销售额将从17亿美元增长到41亿美元，未来4年期间的每股收益年复合增长率将高达68%。（详情点击新浪医药文章http://med.sina.com/article_detail_103_2_32411.html）
CF是一种罕见的、危机生命的遗传性疾病，影响北美、欧洲及澳大利亚约7.5万人，该病是由于囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致。目前，已发现的CFTR基因突变大约有2000个，其中F508del突变是导致CF的最常见病因，约占整个患病人数的45%。CFTR蛋白通常调节细胞膜的离子运输，基因突变能导致蛋白产物功能的破坏或丧失。当细胞膜离子运输被中断，某些器官粘液涂层的粘度将变稠，该病的一个主要特征是呼吸道积聚厚厚的粘液，造成呼吸困难及反复感染，最终可导致死亡，CF患者死亡的平均年龄在20岁左右。在北美、欧洲及澳大利亚，有超过2.2万例携带2个拷贝F508del突变的12岁及以上CF患者，超过1500例携带至少一个导致残余CFTR功能突变的12岁及以上患者。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：Vertex's Phase III Studies of the Tezacaftor/Ivacaftor Combination Treatment in People with Cystic Fibrosis Ages 12 and Older Published in the New England Journal of Medicine