美国医药企业强生（JNJ）旗下杨森制药近日在澳大利亚墨尔本举行的国际肾脏病学会（ISN）2019年世界肾脏病大会（WCN）年会上公布了评估降糖药Invokana（怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列净）肾脏预后的里程碑III期临床研究CREDENCE的详细数据。结果显示，在伴有慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2D）患者中，当联合标准护理时，与安慰剂相比，Invokana显著降低了主要肾脏复合终点和次要心血管终点风险。重要的是，研究显示截肢和骨折没有失衡。此外，在这项对高危患者的研究中没有发现新的安全问题。
根据该项研究，Invokana是近20年来第一种也是唯一一种在这类高危患者群体中能够显著降低肾衰竭、透析或肾移植风险、肾脏或心血管（CV）死亡风险的糖尿病药物。
CREDENCE（NCT02065791）是在接受标准护理背景疗法治疗的伴有CKD的T2D患者中开展的首个精心设计的肾脏预后研究，其中标准护理包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂（ARBS）。该项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心临床研究，入组了4400例伴有CKD的T2D患者，评估了Invokana相对于安慰剂预防临床上重要的肾脏和CV预后的疗效和安全性。这些患者估计的肾小球滤过率（eGFR）≥30且＜90mL/分钟/1.73平米、存在白蛋白尿（300mg/g＜尿白蛋白：肌酐比值≤5000mg/g），所有患者在随机分组之前必须接受ACE抑制剂或ARB最大标签或耐受剂量治疗4周以上。
2018年7月，独立数据监测委员会（IDMC）在进行预先指定的中期分析中对所得数据进行了审查，数据显示，与安慰剂+标准护理相比，Invokana+标准护理在主要复合终点方面已达到了预先指定的疗效标准，该主要复合终点包括：进展至终末期肾病（ESKD，透析或肾移植时间）、血清肌酐增加一倍（ESKD的关键预测因子）、肾脏或CV死亡。根据IDMC的建议，强生做出了提前终止研究的决定。
此次会议上公布的详细结果显示：与安慰剂+标准护理相比，Invokana+标准护理将主要复合终点的风险显著降低了30%（HR:0.70；95%CI：0.59-0.82；p＜0.0001）。这些发现在主要复合终点的各个组成部分以及所有15个预先指定的患者亚组中均表现一致。其中，Invokana将ESKD风险降低了32%（HR:0.68；95%CI:0.54-0.86；p=0.0015）。
此外，Invokana也将主要不良心血管事件（MACE）次要终点（由非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管死亡组成）的风险降低了20%（HR:0.80；95%CI:0.67-0.95；p=0.0121）、将心血管死亡和心力衰竭住院复合终点的风险降低了31%（HR:0.69；95%CI:0.57-0.83；p=00001）、将心力衰竭住院的风险降低了39%（HR:0.61；95%CI:0.47-0.80；p=0.0003）。
与安慰剂相比，接受Invokana治疗的患者不良事件和严重不良事件的发生率在数值上较低。截肢（HR:1.11；95%CI:0.79-1.56）或判定的骨折（HR:0.98；95%CI:0.70-1.37）的发生率没有观察到差异。
CREDENCE研究指导委员会联合主席、澳大利亚新南威尔士大学医学教授Vlado Perkovic表示，“Invokana是近二十年来医学上的首个突破性进展，显示在伴有肾衰竭高风险的T2D患者中能显著延缓CKD进展。CREDENCE研究的这些令人印象深刻的结果对预防肾衰竭和改善数百万同时患有CKD和T2D患者的健康具有重要的临床意义。”
杨森研发全球治疗领域负责人James List博士表示，“糖尿病是全球数百万人肾功能衰竭的主要原因，对新治疗方案的明确需求是启动CREDENCE研究的动机。今天，我们很高兴地分享研究结果，这些结果有可能使Invoana作为唯一一种药物，添加到当前的护理标准中，可安全地降低这一高危患者群体的肾衰竭风险。目前，我们正与美国FDA以及世界各地的卫生当局密切合作，将这一重要的药物带给那些有生命危险的患者。”
Invokana的活性药物成分为canagliflozin，这是一种SGLT2抑制剂类新型降糖药。SGLT2是一种转运蛋白，参与肾脏近端肾小管的葡萄糖重吸收。canagliflozin主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖水平的效果，并且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的肾脏能够重吸收大量的葡萄糖进入血液，这可能会推高血糖水平。除了明确的降糖效果，canagliflozin还可以降低体重、延缓蛋白尿进展和血压下降等额外获益。
在美国，Invokana于2013年3月获FDA批准，成为全球上市的首个SGLT2抑制剂类降糖药，目前已获全球多个国家批准，该药适应症为：1）结合饮食和运动，降低2型糖尿病患者的血糖水平；2）用于已存在心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低发生心脏病、中风或死亡等主要心血管事件的风险。需要指出的是，该药不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
肾脏病是糖尿病的一种公认的并发症，而糖尿病也是导致肾功能衰竭的最常见原因。据估计，有高达40%的糖尿病患者会发展为肾病。目前，有多家药企正在开展SGLT2抑制剂类降糖药的肾脏预后研究，除了强生之外，礼来-勃林格殷格翰糖尿病联盟Jardiance（empagliflozin，恩格列净）和阿斯利康Farxiga（dapagliflozin，达格列净）的肾病预后研究已处于III期阶段，其中Jardiance的数据将在18个月后公布，而Farxiga预计将在2020年秋季公布。
今年3月底，强生根据CREDENCE研究结果，向美国FDA提交了Invokana的新适应症申请：用于伴CKD的2型糖尿病成人患者，降低ESKD风险。如果获得批准，Invokana将成为过去20年来首个也是唯一一个联合标准护理治疗可显著降低2型糖尿病患者ESKD风险的药物，将为全球数百万患有这些疾病的患者提供一个重要的新治疗选择。
有分析师表示，Invokana的新适应症如果获批，有望帮助大幅提振该药销售。根据已发布的业绩数据，Invokana在2018年收入下降至8.81亿美元，而Farxiga销售额大幅增长至13.9亿美元，Jardiance增长47%至6.58亿美元。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
1、INVOKANA® (canagliflozin) Significantly Reduces the Risk of Renal Failure in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in the Landmark Phase 3 CREDENCE Study
2、Outracing 2 giant rivals, J&J touts promising PhIII Invokana data as a game-changer for kidney disease risks