4月6日，新基（Celgene）宣布，已为与Acceleron Pharma联合开发的“first-in-class”的红细胞成熟剂（erythroid maturation agent, EMA）luspatercept，向FDA提交了生物制剂许可申请（BLA），并预计在今年的第二季度，也将向EMA提交上市申请。Luspatercept将用于治疗两种疾病导致的贫血，同时降低对输血的依赖。这两种疾病分别是输血依赖型β-地中海贫血症和输血依赖性骨髓增生异常综合征（MDS）。
MDS是一种因骨髓中未成熟血细胞的成熟缺陷，导致不能产生足够健康血细胞的癌症，它的症状包括严重甚至致命的贫血。大约30%的MDS患者甚至会进展为急性骨髓性白血病（AML）。MDS发病年龄在70岁上下，诊断后的平均生存期约为2.5年。目前，MDS几乎没有获批的治疗选择。促红细胞生成素刺激剂（ESA）不能解决潜在的红细胞（RBC）成熟的缺陷，因而疗效有限。RBC输血对于MDS患者来说常常是必需的。因此，MDS患者急需有效的新疗法来缓解疾病。
几十年来，成人β-地中海贫血症的治疗仅限于输血和使用铁螯合剂。减少输血负担将为这种罕见血液病患者向前迈出的重要一步。
作为一款“first-in-class”的EMA，luspatercept被认为可以调节晚期RBC成熟，提高血红细胞的生成和成熟，从而治疗不同疾病导致的贫血，并降低对输血的依赖。Luspatercept是一种可溶性融合蛋白，它由人免疫球蛋白G1的Fc结构域连接修饰后的活化素受体IIB（ActRIIB）的细胞外结构域组合而成。
Luspatercept可能的作用机理是通过与特定调节晚期RBC生成的转化生长因子（TGF）-β超家族配体（如GDF11的配体）结合，起到促进红细胞成熟的作用。TGF-β超家族调节Smad2/3信号通路，该信号通路参与无效的RBC生成。在临床前研究中，luspatercept已被证明可作为TGF-β配体的配体陷阱，导致异常Smad2/3信号通路的减少，进而促进晚期RBC前体的分化和成熟。
本次上市申请的提交是基于luspatercept分别在治疗β-地中海贫血症的3期试验BELIEVE中，和治疗MDS导致贫血的3期临床试验MEDALIST中，表现出的良好的疗效。BELIEVE的试验结果显示，在与安慰剂相比，luspatercept能使β-地中海贫血症患者的输血负担比基线至少降低33％，在第13周到第24周的连续12周治疗期间至少减少2个输血单位。BELIEVE的试验结果显示，luspatercept能使MDS患者实现12周无需输血。
新基首席医学官Jay Backstrom博士说：“对MDS和β-地中海贫血症患者而言，他们对因疾病而带来慢性贫血有着很高的未满足医疗需求。目前作为一线疗法的长期输血可带来一系列的副作用，特别是过量的铁。本项申请的提交将为这些患者带来新的治疗选择。新基期待着监管机构密切合作，以期将luspatercept尽早带给那些饱受严重血液疾病困扰的患者。”
参考资料：
[1] Celgene Corporation and Acceleron Pharma Announce Submission of Luspatercept Biologics License Application to U.S. FDA. Retrieved April 5, 2019, from https://www.biospace.com/article/releases/celgene-corporation-and-acceleron-pharma-announce-submission-of-luspatercept-biologics-license-application-to-u-s-fda/
[2] 速递 | 7年合作终迎硕果！重磅血液病新药3期临床结果喜人. Retrieved April 5, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/pmMplu41k-4o1v9AzGLSPw
[3] 速递 | 疗效显著！血液病新药抵达3期疗效终点. Retrieved April 5, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/ONi7QwXJ-VjvUd3G5mo7cQ