2019年第110届美国癌症研究协会（AACR）年会将于2019年3月29日-4月3日在美国亚特兰大举行，这是全球规模最大的癌症研究会议之一。近日，英国制药企业阿斯利康官宣，将在今年的AACR年会上分享其成功的肿瘤学产品组合以及广泛新一代产品管线的开拓性研发成果报告，包括强效和选择性DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂、DNA损伤反应（DDR）管线、PARP抑制剂。其他亮点还包括对PD-L1肿瘤免疫疗法Imfinzi（durvalumab）在III期临床研究MYSTIC以及第三代肺癌靶向药物Tagrisso（泰瑞沙，osimertinib，奥西替尼）在III期临床研究TATTON中关于预测肺癌疗效和解决治疗耐药的新见解。
阿斯利康肿瘤学研究与开发执行副总裁Jose Baselga表示，“阿斯利康正在通过探索新的适应症和开发开创性的下一代管线，继续加强创新癌症药物组合。我们将在2019年AACR年会上分享我们的一些最新研究成果，包括28个新的分子实体和6个组合，这突出了我们肿瘤研究与开发中令人兴奋的科学发现新阶段。”
总的来说，来自84份报告的数据将介绍阿斯利康肿瘤学管线的最新进展，28份摘要将报告新的免疫肿瘤学（IO）数据，33份侧重于探索DDR机制的互补生物学信号通路，20份侧重于肿瘤驱动因素和耐药机制。
IO管线探索增强免疫反应的新信号通路
来自包括多个通路潜在新药的早期阶段临床和非临床IO管线的关键数据，将提供对增强单药及与免疫检查点抑制剂联合用药的当前免疫反应以及修饰肿瘤微环境的洞察。报告将着重介绍在小分子和反义寡核苷酸（ASO）靶向肿瘤免疫抑制机制方面不断增长的产品组合，以及阿斯利康对腺苷信号通路的探索，该通路越来越被认为是肿瘤抑制的关键，并代表了IO的一个新领域。
——来自临床前和I期临床的数据显示，小分子A2AR拮抗剂AZD4635可阻断腺苷介导的免疫抑制。在转移性去势抵抗性前列腺癌患者，AZD4635单药治疗或与Imfinzi联合用药已观察到了早期临床活性（摘要#LB-192/10，#CT026/21）。
——ASO AZD8701（ION-AZ7）活性的临床前研究表明，抑制FOXP3可能限制免疫抑制功能并诱导肿瘤消退（摘要#2713）。
——临床前药效学和机制学数据揭示了STAT3 ASO候选药物danvatirsen（AZD9150）如何逆转免疫抑制产生显著的抗肿瘤效应，包括作为单药疗法以及与抗PD-L1疗法联合用药（摘要#3215/25）。
——来自可激活CD40信号通路的新型融合蛋白MEDI5083的临床前数据，表明其具有强大的免疫激活和抗肿瘤活性（摘要#1534/3）。
——来自肿瘤内注射的新型基于IL12的疗法MEDI1191的临床数据显示了对实体瘤患者（单药以及与抗PD-L1组合）的抗肿瘤反应的潜力（摘要#5017/11）。
下一波DDR靶标
新的研究将展示阿斯利康超越PARP抑制之外的DDR管线，包括发现和首次结构性披露一种强效和选择性DNA-PK抑制剂（摘要#DDT01-02）。DNA-PK在通过非同源末端连接（NHEJ）信号通路修复DNA双链断裂中起着关键作用，并与复制应激反应（RSR）有关，后者是DDR的一种类型。
其他新数据将分享通过靶向其他DDR依赖性（如RSR）逆转PARP抑制剂耐药（摘要#932）。
预测肺癌治疗反应和治疗耐药：来自MYSTIC和TATTON中的新见解
——对III期MYSTIC研究中血液和组织肿瘤突变负担（TMB）的探索性分析，评估了TMB作为Imfinzi单药或联用tremelimumab（相对于化疗）一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在生物标志物的可能性（摘要#CT074）。尽管该研究没有达到主要终点，但Imfinzi单药治疗在主要分析中显示出临床活性。MYSTIC研究提供了迄今为止最全面的评估血液TMB的数据集，是证明TMB与免疫治疗的整体生存益处之间存在关联的唯一一项随机对照III期研究。这项新的分析将进一步评估使用TMB作为潜在生物标志物预测IO治疗的生存受益。
此外，一些摘要将展示Tagrisso联合savolitinib或selumetinib的Ib期临床研究TATTON的数据，该研究在既往接受EGFR-TKI疗法后病情进展的NSCLC患者中开展（摘要#CT032、#CT033、#CT034）。来自TATTON研究的数据支持另一项正在进行的II期研究SAVANNAH，后者正在探索Tagrisso与savolitinib联用克服EGFR突变NSCLC患者接受Tagrisso治疗后出现的由MET驱动的EGFR-TKI耐药性。TATTON研究还将为另一项II期平台研究ORCHARD提供试验设计，后者将探索潜在的新治疗方案，以解决Tagrisso一线治疗后病情进展的EGFR突变NSCLC患者中的耐药机制。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
AstraZeneca showcases next-generation Oncology pipeline addressing unmet patient needs at AACR Annual Meeting