作者： 向飞
本文以强生公司的Press Release为基础，对强生公司2018年获FDA/EMA批准的新药进行了梳理。
一、FDA或EMA首次批准的新药
（1）FDA批准达芦那韦/cobicistat/恩曲他滨/丙酚替诺福韦复方片剂
2018年7月17日，强生公司发布公告称，FDA于日前批准了该公司的达芦那韦/ cobicistat/恩曲他滨/丙酚替诺福韦复方片剂（商品名Symtuza）用于治疗HIV-1感染的成年患者，从而HIV-1感染提供了新的治疗方案。
作为此次批准的依据的临床试验分别在既往未接受过抗病毒治疗（AMBER试验）与病毒学抑制（EMERALD试验）的成年HIV-1感染者中考察了Symtuza的安全性与有效性。两项试验结果均证实，Symtuza连续治疗48周后具有良好的有效性与耐受性特征，共有95%的患者在治疗后实现或维持病毒学抑制（HIV-1 RNA<50c/mL）。
研究人员表示，医师在制定HIV感染的治疗策略时，通常无法全面掌握患者的耐药性特征，而Symtuza的关键性3期临床试验的受试者人群同时包括了既往未接受过治疗与既往采用抗病毒治疗而且病情稳定的HIV-1感染者，并均获得了成功，从而证实Symtuza为各种治疗背景的HIV-1感染提供了一种新的治疗方案。
值得注意的是，用于Symtuza 的NDA申报的AMBER与EMARLD试验仅涉及其48周的数据，此前，强生公司于2018年10月先后公布了EMRALD与AMBER试验的96数据，证实了Symtuza的长期有效性与安全性。
此前，Symtuza已于2017年9月获EMA批准，用于治疗年龄≥12周岁而且体重≥40 kg的HIV-1感染者，然而强生公司2018年第3季度季报未单独披露Symtuza的销售情况，而且将所有含有达芦那韦的产品的销售额合并后予以了披露，具体的，2018年前三季度的销售额为8.47亿美元，同比增长2.8%。
（2）EMA批准dolutegravir/rilpivirine复方片剂
2018年5月21日，强生公司发布公告称，EMA于日前批准了了由ViiV公司的dolutegravir与强生公司的rilpivirine所构成的复方片剂（商品名Juluca），用于治疗HIV-1感染，从而使Juluca成为EMA批准的首个由两种活性成分构成且每天给药1次用于治疗HIV-1的药物。
作为EMA批准Juluca的依据的SWORD-1与SWORD-2试验结果显示，对于病毒学抑制的HIV-1感染者而言，Juluca连续治疗48周保持病毒学抑制的效果（95%，485/513）与标准的三联疗法（95%，485/111）相当。两组的不良反应发生率分别为77%与71%，最常见的不良反应包括鼻咽炎（10% vs 10%）与头痛（8% vs 5%）。
Juluca已于此前的2017年11月获FDA批准用于治疗HIV-1感染，2018年7月强生公司还进一步公开了SWORD-1与SWORD-2试验的100周数据，证实了Juluca的长期有效性与安全性。
（3）FDA批准apalutamide
2018年2月14日，强生公司发布公告称，该公司开发的新一代雄激素受体拮抗剂类药物apalutamide于日前获FDA批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者（商品名Erleada），从而成为首个获FDA批准用于治疗这一适应证的药物，并成为该公司继醋阿比特龙之后推出的第二个前列腺癌治疗药。2018年11月EMA下属的CHMP还对apalutamide的MAA给出了积极的意见，从而为该药在欧洲的批准上市铺平了道路。
作为FDA批准的依据的3期SPARTAN临床试验结果证实，与安慰剂联合雄激素剥夺疗法（ADT）相比，apalutamide联合ADT能使患者的远端转移或死亡风险下降72%（HR = 0.28; 95% CI, 0.23-0.35; P < 0.001），并将中位无转移生存期延长两年以上（40.5月 vs 16.2月）。强生公司此前于9月11日公布的数据显示，与安慰剂联合ADT相比，apalutamide联合ADT还能显著改善nmCRPC患者的健康相关性生活质量。
SPARTAN试验治疗过程中出现的最常见的3/4不良反应包括高血压 (14.3 % vs. 11.8 %)、皮疹 (5.2 % vs. 0.3 %)、跌倒 (1.7 % vs. 0.8 %) 与骨折 (2.7 % vs. 0.8 %)。Apalutamide组与安慰剂组因不良反应而提前中止治疗的受试者所占比例分别为11%与7%，两组的严重不良反应发生率相似，分别为25%与23%。
nm-CRPC是指一种肿瘤无法通过降低睾酮的药物或手术治疗进行控制但尚未转移到其他部位的前列腺癌。约90%的CRPC患者会发生骨转移，远端前列腺癌患者的相对5年生存率为30%，因此延缓转移的发生对于nm-CRPC患者的治疗有着至关重要的意义。
二、新适应证/新给药方案
（1）FDA批准卡格列净新适应证
2018年10月30日，强生公司发布公告称，FDA日前批准该公司的钠-葡萄糖同向转运体2（SGLT-2）抑制剂类降糖药卡格列净用于降低患有心血管疾病的成年2型糖尿病患者因发生包括心脏病、卒中或死亡在内的重大不良心血管事件的风险，从而使卡格列净成为首个获FDA批准用于这一适应证的口服药物。
作为FDA批准卡格列净这一新适应证的依据的CANVAS系列研究结果显示，与安慰剂相比，卡格列净能使①患有心心血管疾病的2型糖尿病患者；② 易患心血管疾病且带有至少2种风险因子的2型糖尿病患者发生心脏病、卒中与心血管死亡的风险降低14%（6.9 vs. 31.5 /1000 患者-年，HR: 0.86; 95%，CI: 0.75~0.97; 非劣性p<0.0001，优越性p=0.0158）。对于患有心血管疾病的2型糖尿病患者而言，卡格列净与安慰剂相比能使受试者发生心脏病、卒中或心血管死亡的风险降低18%（34.1 vs. 41.3/1000患者年，HR: 0.82; 95% CI: 0.72~0.95)。
此前，EMA已于2018年9月7日批准在卡格列净产品（包括单方制剂与卡格列净/二甲双胍复方）的说明书中增加CANVAS试验的相关数据。
从竞品市场来看，虽然达格列净与恩格列净获FDA批准的时间稍晚于卡格列净，而且两者的销售额也逊于卡格列净，但其差距正在逐渐缩小。
为了进一步巩固卡格列净的市场地位，强生公司针对其诸多指标开展了一系列的研究，单2018年取得进展的就包括：
2018年7月16日公布的CREDENCE研究结果证实卡格列净能显著延缓合并慢性肾病的2型糖尿病患者的慢性肾病的进展。
2018年6月24日公布的现实世界研究结果证实，与其他SGLT-2抑制剂类降糖药及非SGLT-2抑制剂类降糖药相比，卡格列净并不升高2型糖尿病患者膝盖以下的截肢风险。
2018年6月23日在美国糖尿病协会78届科学会议上公布的卡格列净另两项现实世界研究结果显示，卡格列净在2型糖尿病患者中的依从性与减重效果显著优于注射给药的GLP-1受体激动剂。
2018年4月发表于Current Medical Research and Opinion杂志的另一项现实世界研究结果显示，作为初始治疗的卡格列净300 mg的血糖控制效果优于同样作为初始治疗的达格列净10 mg的效果。
（2）FDA批准利伐沙班新适应证
2018年10月11日，强生公司发布公告称，FDA于日前批准利伐沙班（2.5 mg bid）用于降低慢性冠状或外周动脉疾病（CAD/PAD）患者发生重大诸如心血管死亡、心肌梗塞与卒中等重大心血管事件的风险，从而使利伐沙班成为目前唯一获FDA批准用于CAD与PAD人群的Xa因子抑制剂。有数据称，美国的CAD与PAD患者多达1300万以上。
作为FDA批准利伐沙班这一新适应证的依据的COMPASS试验结果显示，与单独的阿司匹林相比，利伐沙班以2.5 mg bid的血管剂量联合阿司匹林100 mg qd治疗能使慢性CAD与/或PAD患者发生重大心血管事件的风险显著降低24%，其中，卒中风险降低42%，心血管死亡风险降低22%，心脏病风险降低14%。
利伐沙班是由强生公司联合拜耳公司开发，并最早于2011年11月获FDA批准的一种Xa因子抑制剂类抗凝血药物，也是目前FDA批准适应证最多的抗凝血药。
一般认为，利伐沙班与另一种Xa因子抑制剂类抗凝血药阿哌沙班相比主要不足在ROCKET试验仅证实利伐沙班降低非瓣膜性心房颤动患者发生卒中与栓塞的风险的作用非劣于华法林，而ARISTOTLE则证实阿哌沙班的这一指标优于华法林。然而，利伐沙班获FDA批准的适应证数量远高于阿哌沙班，这构成了利伐沙班与阿哌沙班相比的一大优势。而且，强生-拜耳联盟针对利伐沙班的诸多指标进行了大量的研究，其中，2018年取得进展的包括：
2018年12月14日递交了利伐沙班用于预防患有医疗疾病者静脉血栓栓塞（VTE）或血凝块的sNDA；
2018年6月14日公布的MERCURY PE试验的结果显示，利伐沙班能显著缩短低风险肺栓塞（PE）患者的住院时间，并降低其治疗成本。
2018年5月24日公布的现实研究结果显示，与华法林相比，利伐沙班能显著降低非瓣膜性心房颤动（NVAF）发生显著性卒中与全身性栓塞（32%）以及缺血性卒中（31%）的风险，而且不会升高患者发生大出血的风险，从而弥补了ROCKET试验的不足。
（3）FDA批准Daratumumab新联合用药方案
2018年5月7日，强生公司发布公告称，FDA于日前批准该公司的daratumumab（商品名Darzalex）联合硼替佐米+美法仑+泼尼松（VMP）用于治疗不适用自体造血干细胞移植的多发性骨髓瘤患者。Daratumumab是FDA批准的首个用于治疗这一疾病的单克隆抗体。作为FDA批准daratumumab这一适应证的依据的ALYCONE研究结果显示，与单独的VMP相比，daratumumab联合VMP能使所述受试者的病情进展或死亡风险下降50%，两者的整体缓解率、完全缓解率分别为91% vs 74%、18% vs 7%。ALYCONE试验中最常见的不良反应包括上呼吸道感染（48% vs 28%）、灌注部位反应（28% vs 0%）与外周水肿（21% vs 14%）。
强生公司表示，多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液系统癌症。有数据估计称，2018年，美国约新增3.07万例多发性骨髓瘤病例，1.277万人因该疾病而死亡。
Daratumumab是由强生公司开发，并于2015年11月获FDA批准的全球首个个抗CD38单克隆抗体类药物，目前FDA批准的适应证包括：① 联合硼替佐米、美法仑与泼尼松治疗新确诊且不适用自体造血干细胞移植的多发性骨髓瘤患者；② 联合来那度胺+地塞米松，或硼替佐米+地塞米松用于治疗既往至少接受过一种疗法治疗的多发性骨髓瘤患者；③ 联合泊马度胺与地塞米松用于治疗既往至少接受过包括来那度胺与蛋白酶抑制剂在内的两种疗法治疗的多发性骨髓瘤患者；④ 单独给药用于治疗既往至少接受过包括蛋白酶抑制剂与免疫调节剂在内的3线治疗或对蛋白酶抑制剂与免疫调节剂均耐药的多发性骨髓瘤患者。根据强生公司的相关财务报告，2018年前三季度Daratumumab的销售额已达14.41亿美元，同比增长65.4%，此次批准的新联合用药将有助于进一步增强Daratumumab的市场竞争力。
（4）FDA批准醋酸阿比特龙新适应证
2018年2月8日，强生公司发布公告称，FDA于日前批准该公司的醋酸阿比特龙联合泼尼松用于治疗转移性、高风险的去势敏感性前列腺癌（CSPC）。作为FDA批准这一适应证的LATITUDE试验结果显示，与安慰剂联合泼尼松相比相比，醋酸阿比特龙联合泼尼松能使转移性、高风险CSPC患者的死亡风险降低38%。
醋酸阿比特龙是由强生公司开发，并最早于2011年4月获FDA批准的一种CYP17抑制剂，目前的适应证除了此次获批的CSPC，还有最早批准的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
三、总结
2018年，相比辉瑞公司Glasdegib（NDA）、Lorlatinib（NDA）、Talazoparib（NDA）、Dacomitinib（NDA）、托法替布（新适应证）、曲妥珠单抗生物类似药（MAA）、非格司亭生物类似药（BLA）、Enzalutamide（sNDA）、gemtuzumab ozogamicin（MAA）等多个新药或新适应证获FDA或EMA的批准，强生公司获批准的新药数量及级别均有所逊色，然而仍然有其局部的优势。比如，借助于复方制剂进一步巩固了强生公司与ViiV及Gilead等HIV-1巨头的强强联合，借助于适应证的扩展进一步了巩固其在抗凝血领域、前列腺癌领域与SGLT-2抑制剂领域的市场地位。