古生菌和细菌的CRISPR/Cas系统保护它们的宿主免受噬菌体和其他的可移动遗传元件的影响。根据最新的分类标准，CRISPR/Cas系统可分为两大类：第1类CRISPR/Cas系统和第2类CRISPR/Cas系统。
第1类CRISPR/Cas系统分为I型CRISPR/Cas系统（标签基因为Cas3）、III型CRISPR/Cas系统（标签基因为Cas10）和IV型CRISPR/Cas系统（标签基因为Csf1）。I型CRISPR/Cas系统可进一步分为I-A（标签基因为Cas8a, Cas5）、I-B（标签基因为Cas8b）、I-C（标签基因为Cas8c）、I-D（标签基因为Cas10d）、I-E（标签基因为Cse1, Cse2）、I-F（标签基因为Csy1, Csy2和Csy3）、I-U（标签基因为GSU0054）；III型CRISPR/Cas系统可进一步分为III-A（标签基因为Csm2） 、III-B（标签基因为Cmr5、III-C（标签基因为Cas10或Csx11）、III-D（标签基因为Csx10）；IV型CRISPR/Cas系统可进一步分为IV-A和IV-B。
第2类CRISPR/Cas系统分为II型CRISPR/Cas系统，它的标签基因为Cas9；V型CRISPR/Cas系统，它的标签基因为Cas12a（之前称为Cpf1）、Cas12b（之前称为C2c1）和Cas12c（之前称为C2c3）；VI型CRISPR/Cas系统，它的标签基因为Cas13a（之前称为C2c2）、Cas13b和Cas13c。II型CRISPR/Cas系统可进一步分为II-A（标签基因为Csn2）、IIB（标签基因为Cas4）和IIC（不存在Csn2和Cas4），V型CRISPR/Cas系统可进一步分为V-A（标签基因为Cas12a）、V-B（标签基因为Cas12b）、V-C（标签基因为Cas12c）和V-U（标签基因为TnpB-like）。VI型CRISPR/Cas系统可进一步分为VI-A（标签基因为Cas13a）和VI-B（标签基因为Cas13b）。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2016.12.038。
在表达时，I型CRISPR/Cas系统会产生三个部分：Cas3、Cascade复合物（由Cse1、Cse2、Cas7、Cas5和Case6e组成）和pre-crRNA，随后pre-crRNA通过Cascade复合物中的Case6e进行剪切加工获得成熟的crRNA，并且成熟的crRNA会继续结合到Cascade复合物上发挥作用。 目前最为常用的CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas12a系统分别属于II型CRISPR/Cas系统和V-A型CRISPR/Cas系统。Cas12a（之前称为Cpf1）是一种CRISPR相关核酸酶，与Cas9核酸酶存在着较为密切的关系。如今，Cas12a和Cas9广泛地用于合成基因组工程、农业基因组学和生物医学等领域。
然而，可移动遗传元件也会编码多种抗CRISPR（anti-CRISPR, Acr）蛋白来抑制CRISPR/Cas系统的功能。迄今为止，人们已发现抵抗I型CRISPR/Cas系统（I-D，I-E和I-F）和II型CRISPR/Cas系统（II-A和II-C）的Acr蛋白，比如发现抑制Cas9、Cas3或与DNA结合的Cascade复合物的Acr蛋白，但是从未在CRISPR/Cas12a等其他的CRISPR系统中发现这样的Acr蛋白。
在两项新的研究中，两个研究团队利用生物信息学方法鉴定出阻断Cas12a的抑制蛋白。尽管过去的研究已鉴定出几种阻断Cas9的抑制剂，但是这些抑制Cas12a的蛋白是迄今为止已知的首批阻断Cas12a的蛋白。相关研究结果于2018年9月6日在线发表在Science期刊上，论文标题分别为“Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors”和“Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors”。
在第一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员利用一种全面的生物学信息学和实验筛选方法鉴定出三种阻断或减少在人细胞中进行CRISPR/Cas12a介导的基因组编辑的抑制剂。他们还发现CRISPR自我靶向和抑制剂出现率在原核生物基因组中存在广泛的关联性，这提示着一种从微生物世界中发现更多的Acr蛋白的直接途径。
在第二项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、麻省总医院和哈佛医学院的研究人员发现了12个Acr基因，这些基因编码的Acr蛋白包括抑制V-A型CRISPR/Cas系统和I-C型CRISPR/Cas系统的蛋白，如AcrVA1。
值得注意的是，当在人细胞中进行测试时，AcrVA1最为有效地抑制Cas12a的一系列直向同源物，包括MbCas12a、Mb3Cas12a、AsCas12a和LbCas12a。这项研究发现的这12个Acr基因提供了有用的对CRISPR基因编辑进行控制的生物技术工具。
这两项研究中采用的策略能够鉴定出很多广泛存在的Acr蛋白，它们可能在未来的抗CRISPR发现中是非常有用的。
参考资料：
Kyle E. Watters1, Christof Fellmann1,2, Hua B. Bai et al. Systematic discovery of natural CRISPR-Cas12a inhibitors. Science, Published Online: 06 Sep 2018, doi:10.1126/science.aau5138.
Nicole D. Marino1,*, Jenny Y. Zhang1,*, Adair L. Borges et al. Discovery of widespread Type I and Type V CRISPR-Cas inhibitors. Science, Published Online: 06 Sep 2018, doi:10.1126/science.aau5174.
原标题：重磅！两篇Science首次发现阻断CRISPR/Cas12a的抗CRISPR蛋白