细胞具有许多保护基因组完整性的机制，包括修复在DNA复制过程中可能发生的错误的过程。酶Dna2参与DNA修复，但是人们对它的缺失对染色体不稳定性的影响知之甚少。在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院等多家研究机构的研究人员揭示出当Dna2缺失时，较小的DNA片段从整个基因组跳跃到染色体断裂处。这种新的机制可能解释了在癌症或抗体多样化过程中经常观察到的类似事件。相关研究结果发表在2018年12月13日的Nature期刊上，论文标题为“Dna2 nuclease deficiency results in large and complex DNA insertions at chromosomal breaks”。论文通讯作者为贝勒医学院丹-邓肯综合癌症中心成员、分子与人类遗传学副教授Greg Ira博士和美国休斯顿卫理公会医院的Kaifu Chen博士。论文第一作者为贝勒医学院的Yang Yu和Nhung Pham，以及休斯顿卫理公会医院的Bo Xia。
Ira说，“我的实验室的一个关注点是了解DNA修复的基本机制。在这项研究中，我们使用酵母作为研究对象，并首次发现了一种果蝇突变体，在这种突变体中经常发生DNA片段插入到DNA断裂处中。这种突变体缺乏Dna2，这是一种在所有有机体中都保守的酶。”已知称为转座子的可移动遗传因子从一条染色体跳跃到另一条染色体。在这种果蝇突变体中，出乎意料之外的是，Ira和他的同事发们现任何一条染色体都可以跳跃进DNA断裂处。
Yu说，“在DNA合成过程中，较长的单链DNA片段偶尔会形成，并且它们通常会被Dna2清除。在缺乏Dna2的突变体中，这些过度合成的DNA片段会在DNA断裂处被捕获，从而导致基因组不稳定，在大多数情形下，这对细胞产生负面影响。但是，这些插入也可能导致基因重复（gene duplication）和染色体进化，从而也可能对细胞产生积极影响。我们提出Dna2---它的活性包括降解过度合成的DNA片段---阻止这些DNA片段插入到基因组中，从而阻止遗传密码发生改变。”
这些研究人员还研究了将自身插入染色体断裂处的DNA片段的起源。他们发现较小的基因、位于染色体末端的称为端粒的DNA片段以及其他的DNA插入序列来源自整个基因组。
Ira说，“据报道，类似的DNA片段插入在癌症中是比较常见的。我们认为我们在缺乏Dna2的细胞中描述的这种机制也可能在许多产生较小的DNA片段但没有被正确降解的细胞条件下观察到。我们认为这在癌症中很常见，但也可能在缺乏先天免疫系统中负责消除外源DNA的某些组分的患者中发生。”
参考资料：
Yang Yu et al, Dna2 nuclease deficiency results in large and complex DNA insertions at chromosomal breaks, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0769-8.