诸如全身性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）之类的自身免疫疾病的一个常见特征是存在高滴度的自身抗体。这些自身抗体导致免疫复合物形成、炎症和组织病变。将自身反应性B细胞维持在静止状态在阻止自身免疫反应中起着至关重要的作用。也因此，正常情形下阻止免疫球蛋白G（IgG）阳性的自身反应性B细胞的免疫检查点成为人们高度关注的对象。
在一项新的研究中，中国科学院、清华大学、北京大学、华中科技大学和南京医科大学的研究人员报道了东亚人群中存在一种常见的人IgG1单核苷酸多态性（SNP）：hIgG1-G396R。这种SNP是由人IgG1的396位点上的甘氨酸（Gly）残基替换为精氨酸（Arg）残基导致的，这种SNP与全身性红斑狼疮呈正相关，在全身性红斑狼疮患者中大量存在，并伴有病情加重。在小鼠中，对应的SNP为Gly390→Arg（G390R），即小鼠IgG1的390位点上的甘氨酸（Gly）残基被替换为精氨酸（Arg）残基。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上，论文标题为“An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation”。
在药物性红斑狼疮模型中，通过基因敲入产生的G390R小鼠产生过量的浆细胞，从而导致一系列自身抗体突然增加。这种增加的自身抗体产生也在接受半抗原免疫的G390R小鼠和接受流感疫苗接种的人类G396R纯合子携带者中观察到。
这种SNP促进IgG1免疫球蛋白尾部酪氨酸（immunoglobulin tail tyrosine, ITT）基序发生磷酸化。这接着改变磷酸化的ITT基序的利用率，从而触发衔接蛋白（adaptor protein）Grb2更长地停留在免疫突触中。在抗原结合后，这种更长的停留导致过度的Grb2- Btk（Bruton’s tyrosine kinase, 布鲁顿氏酪氨酸激酶）信号转导。因此，这种人IgG1 SNP在红斑狼疮发病和疫苗接种后的抗体反应中发挥着重要的作用。
参考资料：Xiangjun Chen1, Xiaolin Sun2,*, Wei Yang et al. An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation. Science, 09 Nov 2018, 362(6415): 700-705, doi:10.1126/science.aau3775.