作者： 路人丙
10月5日，礼来在《柳叶刀》杂志发表了其GIP/GLP双激动剂LY3298176在一个二期临床的降糖、减肥疗效。这个试验招募316位糖尿病患者，在口服标准疗法背景上分6组，分别为安慰剂、每周注射1、5、10、15毫克四个剂量LY3298176、和每周注射1.5毫克（最高批准剂量）的GLP激动剂Trulicity。观察26周LY3298176显示剂量相关降糖、减肥疗效，15毫克组有77%患者A1c低于7%、10毫克组有90%患者达到这个控制目标，而Trulicity和安慰剂组只有55%和12%患者达标。两个高剂量组绝对A1C下降2.4%、2.0%，显著高于Trulicity的1.2%。两个高剂量组的体重下降分别11.3和8.7公斤，而Trulicity只降低2.7公斤。当然副作用发生率也高于Trulicity，据我目测1.5毫克Trulicity与5毫克LY3298176副作用相当。礼来准备开始一个叫做SURPASS的三期临床继续研究这个药物。
药源解析
糖尿病和肥胖是现在威胁人类健康最大的一类疾病，与其它很多慢性病伴行、是个笑面杀手。现在市场上有十几类降糖药、但显示心血管疾病收益的只有SGLT2抑制剂和GLP激动剂，而且有很多患者即使联合用药A1C也无法有效控制，真正有效的糖尿病新药还是非常需要的。但是现在糖尿病市场已经非常拥挤，一线二甲双胍、末线胰岛素之间的空间有限。Avandia事件之后FDA要求所有新药必须有心血管安全性试验，而且随着多个SGLT2抑制剂和GLP激动剂显示CV收益，新药仅能安全降糖已经不够，还要显示CV收益。所以尽管全球有数亿糖尿病患者，挤进这个市场成本非常高、进来之后也空间有限。
GIP和GLP都是胃肠分泌促进胰岛素分泌的激素，即所谓的Incretin（胃肠分泌胰岛素的缩写）。一般人认为胃肠只是后厨、负责加工食物，但胃肠实际是最重要的一个内分泌器官。很多胃肠分泌的荷尔蒙对能量代谢十分重要，如饿素ghrelin。十几年前人们发现胃结扎手术不仅可以减肥、还可以快速治愈糖尿病，很多人在体重还没下降前就已经血糖正常，现在认为这与胃肠荷尔蒙、包括GLP分泌变化有关。另一个说明胃肠重要性的观察是口服葡萄糖比注射更有效刺激胰岛素分泌，这些可能也与GLP分泌有关。
虽然GIP与GLP是两个主要的incretin，但前者的名气远不如后者大。主要因为糖尿病患者产生对GIP耐受，即使高于生理水平的GIP也降糖效果不大。但GLP则不同，多数糖尿病患者保持对GLP的敏感性。GIP、GLP的这种关系与另外两个重要激素胰岛素、瘦素类似，糖尿病患者对胰岛素敏感、但肥胖患者对瘦素耐受。所以尽管GLP领域风生水起成为现在最重要的一类降糖药，但GIP开发非常缓慢。现在有一个理论认为如果降糖到一定程度可以恢复对GIP的敏感，这是这个双激动剂的设计基础。LY3298176主要是GIP的氨基酸序列，也用脂肪酸化这个GLP药物修饰手段延长半衰期。
GLP药物包括、DPP4的一个主要优势是血糖依赖降糖，所以低血糖事件罕见,今天这个试验也没有发现低血糖事件。Trulicity在诺和诺德的索马鲁肽之前曾经来势凶猛，几乎把当时的市场领导者Victoza拉下马。但去年在三期临床中被索马鲁肽重创、A1C和体重双双失利。现在口服半索马鲁肽也接近上市所以Trulicity压力山大。今天LY3298176数据给了礼来一个喘息机会，股票上扬4%，而诺和诺德下滑7%。但是这个化合物的副反应还是比较高，我估计最后不大会用最高剂量的15毫克。加入GIP功能对CV的影响未知，这可能会成为决定胜负的关键因素。