今天肿瘤免疫疗法一胜一负。施贵宝Opdivo被FDA批准用于非鳞状非小细胞肺癌，成功进入PD-1抑制剂的最大市场。但阿斯列康则因为T790变异EGFR抑制剂AZD9291和PD-L1抗体durvalumab组合在临床试验发现肺间质损伤而暂时中止Tatton和Caural试验。免疫哨卡抑制剂一方面继续显示强劲潜力，但复方组合的不确定性也令投资者热情有所收敛。
Opdivo获得这个新适应症没有任何意外，因为Checkmate057在这个人群因为延长OS被提前终止。一个小意外是虽然应答和PD-L1表达正相关，但FDA并没有限制Opdivo仅用于PD-L1阳性患者。但FDA今天同时批准了Dako的PD-L1检测试剂PD-L1 IHC28-8，以便医生决定哪些患者最能从Opdivo受益。Opdivo和默沙东同类药物Keytruda竞争有两个优势。一是Keytruda限制在PD-L1阳性人群，二是Keytruda尚没有生存优势数据。
Durvalumab的故事则是完全另一码事，这是免疫疗法的一个前沿，不仅PD-L1抑制剂尚无上市药物，PD-1/PD-L1与其它药物的组合被认为是未来10年抗癌药最重要的工作。但是开发复方药物比开发单方要复杂很多，主要原因是尽管每个新药都经过无数的测试和研究，但我们知道的比未知还是少很多。大量未知因素的组合是更多的不确定性，所以不仅厂家对复方组合退避三舍，FDA也有更严格的规定，只有针对严重疾病并且药物组合有相当可靠证据才可以进入临床开发。已知药物的复方组合是另一回事，但AZD9291和durvalumab都未上市，所以同时开发风险高于分别开发。
当然开发复方的主要动力是竞争压力。PD-1/PD-L1的竞争已经白热化，阿斯列康所处位置并不乐观。T790m EGFR领域Clovis也给阿斯列康施加不少压力。但是只有阿斯列康同时拥有两个相当成熟的产品，所以复方使用有可能独树一帜。但是现在药物的疗效和安全窗口都相当有限，组合起来疗效更好的可能性当然增加，但毒性几乎肯定会增加，治疗窗口如何改变不好预测。前几天Yervoy/Opdivo组合上市令大家对免疫疗法组合信心大增，但今天的结果提醒大家虽然复方组合前景广阔但很多组合不可避免地会失败。
虽然免疫疗法已有几个药物相继上市，但我们最这些药物的性质了解还处于初级阶段。AZD9291是一个不可逆激酶抑制剂。激酶抑制剂对免疫系统的影响现在完全处于基础研究阶段，而蛋白激酶抑制剂很少有选择性非常好的。AZD9291不可避免地会影响调控免疫应答的某些激酶，不可逆抑制剂则更增加了复杂性。据我估计AZD9291/durvalumab组合的临床前数据应该相当有限，一个因素是现在没人知道如何在临床前评价这种组合。
今天这两个故事的教训是首创新药的优势是非常明显的。Keytruda之所以被迫使用PD-L1分类是因为从后面追赶只能依靠应答申请上市，所以必须选择应答非常明显的人群。OS数据也还在收集之中，没有这个数据显然竞争中会吃亏。阿斯列康被迫冒险开发组合药物也是因为单方落后或优势不明显。市场还是奖励首创这个最大的冒险者。