细胞通常使用多种途径来修复相同的DNA损伤，并且修复途径的选择对于维持基因组保真度具有重要意义。DNA链间交联共价地将两条DNA链连接在一起，因而阻断DNA复制和转录；化学疗法就是利用这些交联物的细胞毒性来发挥作用的。在非洲爪蟾卵提取物中，复制叉与链间交联物的碰撞启动了两种不同的修复途径。
NEIL3糖基化酶能够切割DNA链间交联物；然而，如果这种切割未取得成功，那么范可尼贫血蛋白（Fanconi anaemia protein）就会切割包围着DNA链间交联物的磷酸二酯骨架，产生双链断裂中间体，随后通过同源重组加以修复。在此之前，人们尚不清楚相对较为简单的NEIL3通路如何优先于可导致基因组重排的范可尼贫血途径发挥作用。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1002-0。
在一项新的研究中，美国哈佛医学院的Johannes C. Walter及其团队发现这两种途径都需要E3泛素连接酶TRAIP。相关研究结果发表在2019年3月14日的Nature期刊上，论文标题为“TRAIP is a master regulator of DNA interstrand crosslink repair”。
当两个复制体（replisome，即参与DNA复制的蛋白复合物）在DNA链间交联物上汇聚在一起时，TRAIP让DNA复制解旋酶CMG（由CDC45、MCM2–7和GINS组成的复合物）泛素化。较短的泛素链通过直接结合招募NEIL3，然而较长的泛素链是p97 ATP酶卸载CMG所必需的，这就使得范可尼贫血途径成为可能。因此，在与DNA复制关联在一起的链间交联物修复中，TRAIP控制着这两种修复途径的选择。
综上所述，这些研究结果与Walter团队近期的其他发现一起确立了TRAIP是CMG卸载和复制体对链间交联物作出反应的主调节因子。
参考资料：R. Alex Wu et al. TRAIP is a master regulator of DNA interstrand crosslink repair. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1002-0.