近日，独立委员会宣布10 mg 剂量的tofacitinib（Xeljanz）相比于5 mg剂量组以及TNF-α抑制剂肺栓塞率和死亡率增加。3月26日，FDA对辉瑞的重磅药Xeljanz 10 mg剂量的安全隐患发出正式警告，此举可能会对其销售额产生严重影响，并可能影响整个JAK抑制剂领域的警报。
艾伯维的Upadacitinib和新基公司的Fedratinib相继获得FDA的优先审评资格，JAK抑制剂的新一轮厮杀即将开始。
1、JAK激酶
JAK激酶含有一个激酶结构域和一个伪激酶结构域，因此以罗马双面神命名，称Janus kinase。JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，他们成对地结合在特定的细胞因子受体上，参与不同细胞因子介导的信号通路。这种不同受体对JAKs的选择性使用决定了JAKs激酶各亚型在体内的不同生理功能。JAK1、JAK3和TYK2多与自身免疫性疾病相关，而JAK2对于驱动干细胞变成红血球和血小板有重要作用，JAK2突变可驱动骨髓增生性肿瘤。
2、获批的JAK抑制剂
• Xeljanz（tofacitinib）
2003年，tofacitinib首次报道于Science杂志，其初始作为选择性JAK3抑制剂开发，但之后发现对JAK1亦有同等的抑制作用。鉴于在类风湿性关节炎中的显著疗效，2012年tofacitinib被FDA批准用于对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度类风湿性关节炎（RA）的治疗，成为首个上市的JAK抑制剂。2017年和2018年又相继增加银屑病关节和溃疡性结肠炎两个适应症。
Xeljanz是辉瑞的重磅药物之一，2017年全球销售额达13.45亿美元，2018年前三个季度销售额10.2亿美元，较2017同比增长9.1%。但其毒副作用并非近期才被关注，整个开发和商业活动中，tofacitinib的安全问题一直困扰着辉瑞，在欧洲的审批过程中，EMA曾拒绝过辉瑞的上市申请，直到2017年才认可辉瑞的补充结果，同意其在欧盟上市。
• Olumiant (Baricitinib)
Baricitinib为JAK1/JAK2抑制剂，于2017年3月被首先EMA批准用于MTX治疗不足的中重度RA，然而其在FDA的上市申请之路确是一波三折。2017年4月，FDA拒绝Baricitinib的上市申请，称礼来需要提供更多的数据才会重新考虑他们的决定。FDA的主要关注点在于其安全性和合适的给药剂量。根据礼来的说法，FDA的拒绝申请主要出于对Baricitinib安全性的担忧，因为7项II期和III期临床研究中有两项出现血管栓塞事件。而事情的转机出现在Scott Gottlieb上任后。在Scott Gottlieb到任后，FDA逆转了三个被拒绝药物的命运，Baricitinib就是其中之一。2017年8月，FDA同意礼来在没有新临床研究的情况下重新提交上市申请资料，这反映了FDA对一种新药获批立场的重大转变。2018年4月，FDA召开关节炎咨询委员会会议，对Baricitinib进行审评，FDA内部仍就4 mg规格的安全性提出了质疑，最终2 mg规格的Baricitinib被FDA批准上市用于已接受一种或多种TNF-α拮抗剂反应不足的中重度RA的治疗。目前过敏性皮炎、SLE、秃斑等适应症正处于临床III期阶段。
• Jakavi（Ruxolitinib）
Ruxolitinib为诺华和Incyte共同开发的JAK2抑制剂，分别于2011年和2014年被FDA批准用于骨髓纤维化和红细胞增多症的治疗，是FDA批准的首个治疗骨髓纤维化药物。Incyte保留美国的权益，商品名为Jakafi；而诺华拥有欧洲、日本和中国的权益，应用商品名Jakavi。Ruxolitinib 分别于2012年8月、2014年7月和2017年3月被EMA、PMDA和CFDA批准，于欧洲、日本和中国上市。目前移植物抗宿主病已完成III期临床研究，处于Pre-NDA阶段。
3、在研的JAK抑制剂
• Upadacitinib
Upadacitinib是艾伯维开发的选择性JAK1抑制剂， 2018年底，艾伯维向FDA和EMA提交上市申请，2019年2月19日获得FDA的优先审评，预计将于2019年第三季度做出审评决定。
该次上市申请主要基于一项名为SELECT-COMPARE的多中心、随机、双盲研究临床III期研究。试验结果显示该研究达到主要终点：在治疗第12周，与安慰剂组相比，Upadacitinib治疗组达到ACR20和临床缓解患者比例显著提高。此外，该研究也达到了所有次要终点，包括低疾病活动度、ACR50缓解等等。安全性方面，并未再出现死亡病例，最常见的严重不良事件为感染，未发现新的安全信号。
EvaluatePharma预测，upadacitinib在2024年的全球销售额将达到25.7亿美元，成为全球第五大畅销抗风湿药物。
• Fedratinib
3月11日，新基公司宣布所提交的用于治疗骨髓纤维化的JAK2抑制剂fedratinib的上市申请已被FDA受理，并被授权优先审评资格，预计将于第三季度做出审评结论。本次NDA申请是基于II期试验JAKARTA2，和关键III期试验JAKARTA的结果。两项试验都达到主要终点-脾 脏缓解率（脾 脏尺寸达到35%以上减少的患者比例）。对于作为次要终点的症状缓解率，ruxolitinib在两个实验中约为32％，而fedratinib的缓解率则在50-60％之间，几乎是ruxolitinib的两倍。
Fedratinib为高选择性JAK2抑制剂，比对JAK1和JAK3的选择性高35，334倍。Fedratinib之前由赛诺菲开发，2013年，在III期临床试验中有8名患者出现韦尼克脑病。这是一种风险极高的罕见神经疾病，与维生素B1缺乏相关。FDA随即宣布该临床试验暂缓进行，并提出相关建议，而 Sanofi决定终止对fedratnib的进一步开发。2016年John Hood博士创立Impact Biomedicines，从赛诺菲拿回fedratinib的许可。通过搜寻临床暂缓相关的试验数据，Impact得出神经系统的结果与药物无关的结论，并于2017年向FDA呈报分析结果。最终FDA解除了Fedratinib的临床限制。2018年Impact Biomedicines被新基公司以70亿美元收购。
4、结语
JAK家族可谓是药物靶点中的名门望族。靶向JAK1/2/3的药物已获批，而TYK2近年也备受青睐。尽快如此，伴随JAK抑制剂的安全性问题也源源不断，研发获批之路漫漫而曲折。前有Baricitinib 在FDA获批的一波三折、Upadacitinib临床中出现的两名死亡病例以及Fedratinib的起死回生，现有Tofacitinib面临的肺栓塞风险和死亡率增加的安全警告，JAK抑制剂的安全问题再度引起监管机构和制药公司的高度关注。一方面，在研的JAK抑制剂是否也会出现辉瑞公司面临的同样问题，这势必引起FDA的重视；另一方面，如果新的JAK抑制剂中任何一个与tofacitinib疗效相当又具有更好的安全性，将有机会取代tofacitinib成为下一个JAK领域的重磅药物。
高剂量tofacitinib肺栓塞风险和死亡率增加的原因尚未清楚，JAK1表达广泛，而JAK3仅表达于造血系统中，理论而言，选择性抑制JAK3可达到精确而有限的免疫抑制效果，可减小广泛抑制的毒副作用。高选择性的共价JAK3抑制剂PF-06651600正处于临床IIb/III期研究阶段，期待有积极的结果。
参考资料：
1、 endpoint news
2、 Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57 (12), 5023.
3、 Nature Reviews Immunology 2003, 3 (11), 900.