疫苗在人类历史上扮演了重要的地位。自诞生以来，它就一直是人类的健康卫士，帮助我们预防各种严重而致死的疾病。最近，癌症个体化疫苗的兴起，则又让我们看到了用抗癌疫苗治疗癌症的希望。
张永辉研究员的科研团队（图片来源：清华大学药学院提供）
今日，清华大学药学院张永辉研究员团队的一篇研究论文则为我们带来了关于疫苗的全新洞见。这支团队的研究表明，一条代谢通路有望成为新型疫苗佐剂的药物靶点，提高疫苗的活性。由于这个发现的重要性，这篇论文也于今日在线发表在了顶尖学术期刊《细胞》上。
大家都听说过疫苗，但可能并不清楚“疫苗佐剂”究竟是啥。简单来说，佐剂起到了“辅佐”疫苗的作用。一款理想的佐剂本身不是抗原分子，却能够影响免疫反应，增强疫苗的效果。然而目前为止，美国FDA仅仅批准了4款佐剂，其中一些佐剂的发现，甚至要追溯到近一个世纪前……
在新型佐剂的研发上，人们一直在努力探索潜在的新型佐剂靶点。而甲羟戊酸通路（mevalonate pathway，MVA通路）则是张永辉团队关注的重点之一。这是因为这条通路中一款叫做甲羟戊酸激酶（MVK）的酶与免疫系统有关，一旦发生失活突变，患者就会出现免疫激活的现象。
MVA通路能带来全新的佐剂设计思路吗？为了回答这个问题，张永辉研究员团队首先想到了能作用于这条通路的他汀类药物。他们选出了12类他汀类药物，并分别和卵清蛋白混合在一起，接种小鼠，观察小鼠体内能否产生大量的卵清蛋白特异性抗体。实验结果表明，亲脂类他汀药物展现出了较强的免疫反应，在小鼠的体内产生大量抗体。
这背后有着怎样的机理呢？为了探索其中的分子机制，研究人员对MVA通路的各个关键节点做了剖析，并设计了相应的抑制剂。研究发现，亲脂类他汀药物之所以能增强免疫反应，和一种叫做GGPP的分子有关——凡是能抑制GGPP生成的药物（包括亲脂类他汀药物），都能促进免疫反应。而当研究人员们额外添加GGPP后，这些药物的效果也就消失了。
值得一提的是，后续研究表明这些药物是以一种全新的方式来促进免疫系统的，与常见病原体引起的免疫反应截然不同。研究人员们指出，这些药物能在抗原呈递细胞中抑制Rab5等GTPase的异戊烯化修饰，从而延长抗原的逗留时间，增强抗原呈递与T细胞的激活。这些研究结果表明，针对MVA通路的药物有望与疫苗成分相辅相成，提高后者的效应。
本研究的图示（图片来源：《细胞》）
更有趣的是，研究人员们还发现，抑制MVA通路的药物有望带来提高癌症疫苗效果的新型佐剂。在黑色素瘤和HPV相关癌症模型中，simvastatin（一种亲脂类他汀药物）与肿瘤抗原的联合使用能增强免疫系统的活性，起到显著缩小肿瘤，延长小鼠存活。当进一步与抗PD-1抗体联用后，simvastatin介导的肿瘤免疫又显著提高了动物的生存率，并能有效防止肿瘤的复发。这些结果表明，新型佐剂有望在抗癌治疗中一展所长，让现有疗法如虎添翼。将来，它还有望推动新型抗癌疫苗的研发。
本文通讯作者张永辉研究员（图片来源：清华大学药学院提供）
张永辉研究员为学术经纬的读者朋友们就这项研究做了点评。他说：“在这篇文章中，我们提出了疫苗佐剂研发的一些新的思路，希望能够帮助产生可以临床应用的佐剂。需要强调的是药物研发漫长且充满风险，既需要科学的思考、对药物机制的充分研究，也需要我们后续的不懈努力。目前我们实验室在这篇文章的基础上正进行新型他汀和双磷酸化合物的结构优化以及药物制剂等方面的药学工作，希望能将目前的研究再向前推进一步。”
“此外，这篇文章得以发表，得益于清华大学药学院自由、充满活力的研究氛围。药学院鼓励原始创新的、源于基础研究的药学探索，给了我们自由的学术空间，保证了这篇文章能够发表。清华大学过去几年在生命健康学科的布局，也促进了该工作的顺利进行。该研究工作也得到了生命学院、医学院多个课题组的帮助。” 张永辉研究员补充道。
清华大学药学院院长，全球健康药物研发中心主任丁胜教授（图片来源：清华大学药学院提供）
“首先我要代表我个人和清华大学药学院祝贺张永辉研究员及其团队在新型疫苗佐剂的研究上所取得的开创性进展，让我们看到创新佐剂问世的希望，”清华大学药学院院长，全球健康药物研发中心主任丁胜教授说道：“除此之外，我特别要肯定与感谢张永辉研究员在这项研究工作上所付诸的巨大努力与不懈坚持，这项研究非常具有复杂性和挑战性，它融入了多学科、跨领域的多重复杂难点与知识点，张永辉研究员作为以药物化学为背景的科学家，以药化研究为起点不断拓充研究领域攻克难关，到如今带领团队通过协同合作完成了这样一项难度大但却很深入同时又很完整的系统性项目研究，其成果是极其显著的，而过程更是艰辛与不易的。这项研究不仅在机制上完全创新，而且在转化应用上也具有广泛前景，相信未来能够产生巨大的社会效益，而清华大学药学院也将在推动成果转化方面提供更大的支持，帮助这一研究成果尽早地落地。”
参考资料：
[1] Xia et al., (2018), The mevalonate pathway is a druggable target for vaccine adjuvant discovery, Cell, 2018， 175， 1-15。https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.070
[2] 清华大学药学院官方网站, Retrieved September 27th, 2018, from http://www.sps.tsinghua.edu.cn/