近几年来对糖尿病药物的研发进展较为缓慢，我国及全球对糖尿病领域药物靶点的关注仍然集中于GLP-1、DPP-4和SGLT-2。
我国是个糖尿病大国：根据国际糖尿病联盟公布的数据，我国糖尿病人口数量已经达到1.14亿人，这一疾病已经成为危害我国居民健康的一个重大顽症。2000年以来，作用于不同靶点的各种口服降糖药物的研发接连取得了巨大成功，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂等。而近几年来对糖尿病药物的研发进展较为缓慢，我国及全球对糖尿病领域药物靶点的关注仍然集中于GLP-1、DPP-4和SGLT-2。除此之外，GPR40也是最近几年糖尿病领域的热门靶点。
GLP-1受体激动剂
GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是肠促胰岛素家族的两种主要成员，其中GLP-1由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌，在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受损人群）中分泌明显减少，因而成为研究糖尿病药物和治疗的重要靶点。人体内天然 GLP-1易被DPP-4水解，半衰期只有3-5分钟，不具有成药性。因此，有效的延长半衰期是使GLP-1受体激动剂类药物具有实际疗效的重点，同时也是这类产品未来在市场上竞争力的关键要素。
目前全球已上市的GLP-1受体激动剂类降糖药物主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽和索玛鲁肽，我国上海仁会生物制药自主研发生产的贝那鲁肽（商品名谊生泰）是其中唯一一个我国自主研发的GLP-1受体激动剂。
赛诺菲的利时敏（利司那肽注射液）、阿斯利康的长效艾塞那肽制剂百达扬（注射用艾塞那肽微球）均在2017年获准在我国上市。目前国内已有多家企业布局GLP-1受体激动剂类降糖药领域，截至2018年7月15日，已有十数家企业进行艾塞那肽、利拉鲁肽和度拉鲁肽仿制药的研发申报，进展最快且已处于上市申请审评审批状态的有深圳翰宇药业、长春百益制药和成都圣诺生物的艾塞那肽注射液，以及豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽注射液等品种。
DPP-4抑制剂
DPP-4是一类在肠道、肝脏、胰腺等器官中高度表达的蛋白酶，DPP-4可以灭活包括GLP-1、GIP等在内的多种生物活性肽。DPP-4抑制剂可以选择性的抑制DPP-4的活性，从而不分解GLP-1和GIP，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而提高胰岛素水平，达到降低血糖的目的。临床结果显示DPP-4抑制剂类药物在具有良好降糖效果、具有一定胰腺保护作用的同时，不易产生其他降糖药常见的体重增加或低血糖等不良反应，其心血管安全性也已经被一系列临床研究证实（虽然沙格列汀在这方面尚存在争议）。
全球已经上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。我国原CFDA已经批准了5个进口DPP-4抑制剂单药制剂在我国上市，分别是默沙东的捷诺维（西格列汀）、诺华的佳维乐（维格列汀）、百时美施贵宝的安立泽（沙格列汀）、勃林格殷格翰的欧唐宁（利格列汀）和武田公司的尼欣那（阿格列汀），同时一些包含DPP-4抑制剂的进口复方制剂也获批在我国上市。虽然目前尚未有国产DPP-4抑制剂类药物上市，但国内制药企业早已布局该领域。
目前我国正在进行研发申报的阿格列汀、西格列汀、维格列汀相关单方制剂药品数均接近或超过百个，其中已有超过40家本土制药企业的苯甲酸阿格列汀片已经入到上市申请阶段；现代制药、天成药业、浙江医药、正大天晴、科伦药业、常州制药、齐鲁制药等近20家企业的磷酸西格列汀片已经进入到上市申请阶段；而海蓉药业、南京优科制药、齐鲁制药、泰德制药、豪森药业、四环制药等近20家企业的维格列汀片也已经进入到上市申请阶段。
对于沙格列汀和利格列汀的单方制剂，目前国内企业申报相对较少，其中正大天晴、奥赛康药业等不足10家企业正在进行沙格列汀片的上市申报，东阳光药业、天成药业、正大天晴、科伦药业等约10家企业正在进行利格列汀片的上市申报，这使得DPP-4抑制剂成为了我国医药行业新产品开发的“高水平重复重灾区”。
当然，目前也有一些国内制药企业另辟蹊径来进行DPP-4抑制剂的研发，恒瑞医药的化药1.1类磷酸瑞格列汀片在2014年就已完成两项Ⅲ期临床试验，但2016年撤回了上市申请，目前还处于临床研究阶段；轩竹医药的化药1.1类盐酸依格列汀片和豪森药业的化药1.1类托西酸贝格列汀片还处于I期临床试验阶段。
SGLT-2抑制剂
SGLT-2抑制剂可通过抑制SGLT-2而减少肾脏滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄，对各阶段的2型糖尿病均有较好的治疗效果。同时，SGLT-2抑制剂的低血糖发生率较低，可减轻糖尿病患者的体重并降低心血管疾病的风险。SGLT-2抑制剂也存在一些不良反应和潜在风险，即可能引发生殖泌尿道感染和酮症酸中毒，另外还可能提高高磷血症、骨折、下肢截肢等的风险。尽管如此，SGLT-2仍然是糖尿病领域继GLP-1、DPP-4后的热门靶点之一。
目前全球已上市了7种SGLT-2抑制剂类药物，分别为达格列净、卡格列净、托格列净、依格列净、鲁格列净、恩格列净和埃格列净，其中达格列净、卡格列净恩格列净均在2017年获原CFDA批准在我国上市。
截至2018年7月15日，我国尚未有国产SGLT-2抑制剂类降糖药物上市，但已有较多的企业进行相关研发和申报。对于达格列净、恩格列净和卡格列净，每个品种均有数十家进行单品种或复方制剂的研发，其中速度最快的是豪森药业的卡格列净片（已在2018年2月提交上市申请），有望成为第一个获批上市的国产SGLT-2抑制剂品种。另外，我国企业也在积极进行其他1类SGLT-2抑制剂类药物的研发，进展最快的是恒瑞医药的1.1类新药脯氨酸恒格列净片，目前已进行到Ⅲ期临床阶段。
GPR40激动剂
GPR40又称自由脂肪酸受体1(free fat acid receptor 1, FFAR1)，是一种G蛋白偶联受体。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，GPR40被激活，可诱导胰岛素分泌，也可促进肠道L和K细胞分泌GLP-1和GIP，从而抑制血糖升高。
GPR40激动剂通过激活GPR40受体及上述通路，促进胰岛素分泌，从而降低餐后血糖浓度。GPR40激动剂可有效的降低低血糖的发生率，并且不会引起体重增加，这使GPR40成为了一个重要的糖尿病治疗靶点。
目前全球尚未有GPR40激动剂靶点的药物上市，处于研发阶段的品种不足十个，其中就有我国恒瑞医药的呋格列泛片。同时，国内尚未有其他企业进行GPR40激动剂类降糖药的研发和申报，恒瑞医药的呋格列泛片在我国正处于I期临床阶段。
原标题：糖尿病新局：赛诺菲、阿斯利康、豪森等数十家药企进入赛道，谁会成赢家？