*本文翻译自GBI 英文版杂志CPB Review 2018年3月期封面报道《Less is More: MNCs shift R&D models to catch China innovation》，原文作者：Robert Mctiernan，翻译：Danni Yang。本文系GBI原创，授权E药经理人发布，如需转载或对文中任何内容的引用，请联系GBI授权。
在中国运营的跨国药企从未停止过对本土化研发模式的探索，尤其是近期进入了公司资产重新定位的新阶段。2017年，几家大型制药公司关闭（如礼来和葛兰素史克）或分拆（阿斯利康）公司知名自主研发中心的决定，被业内人士认为是近乎15年单向投资的分水岭。市场环境出现新的变化，内地生物技术公司如雨后春笋般涌现，以及制药行业普遍的研发生产率危机都是促进方式转变的因素。
据GBI调查，大型制药公司转而采取资本密集程度较低的虚拟战略合作，旨在提高效率，为非传统技术创新做准备，和以及利用新的融资机会。
以罗氏为首的跨国公司早在21世纪初已开始在中国建立自主药物研发中心，在过去15年间，陆续有全球10大制药公司的8家大型药企投资数十亿美元（见表1）如法炮制。 这些实验室通常针对中国未满足的疾病负担定制药物研发，被形容为跨国公司“在中国，为中国”立场的基石。
因此过去两年对跨国药企研发中心的削减和关闭层出不穷的报告不免使人忧心忡忡。2017年9月，礼来制药正式宣布关闭其位于上海张江的中国研发中心；11月，GSK宣布将关闭位于上海张江的神经疾病研发中心；而在更早的2016年，诺华宣布关闭细胞和基因疗法部门；艾伯维则在2015年关闭了肾病研究中心。
尽管跨国公司的中国团队与其全球业务在沟通协调方面存在一些难以逾越的鸿沟，但其在中国的研发投入并非毫无建树。跨国公司实验室近期呈现了多个国内研发的临床前和临床阶段候选药物。然而，跨国药企在研发方面取得的成功并非平分秋色，罗氏和诺华轻而易举地成为研发领军企业。
2015年一项评估跨国公司中国研发工作效率的研究发现，大型制药公司在美国的专利申请中，这两家瑞士公司占有了超过80％，其中包括2004年至2014年引证的中国研发活动1。表2列举出了一些由跨国药企在中国独立研发或合作研发的药物。
1、投资回报强制力
有业内人士分析，越来越多研发中心的削减甚至关闭是典型的对“中国承诺的动摇”，反映了投资回报率的不足以及研发技术人员从跨国公司向“海归”生物技术公司稳定流动的必然结果。
全球制药行业研发效率下降是另一个关键因素，中国作为全球第二大制药市场的特殊的发展前景无法保证免受更广泛压力的影响。
行业分析师指出，近十几年来，投资回报率下降已经使全球研发工作遭受影响。德勤定期以美元计发布行业研发回报率报告，其最新发布的一份报告显示，虽然免疫疗法层出不穷，基因组学应用不断增加，高通量筛选等其他技术手段提高研发效率，2017年全球制药巨头在研发上的投资回报率并没有明显提高。
2017年全球TOP12制药巨头在研发上的投资回报率仅有3.2%，这个数字相比2010年的10.1%降幅显著。而成功上市一个新药的成本从2010年的11.88亿美元已经增加到19.9亿美元。
21世纪初，全球制药公司经历了一系列大型合并，产生了臃肿和低效的研发团队，因此一直在苦苦探索更高效的“精益”模式。因此采取了一系列防止事态恶化的措施，包括定期裁员，投资组合掉期交易，外包/离岸外包，研发分拆以及非核心资产撤资等。
2017年，葛兰素史克新任首席执行官Emma Walmsley将研发核心转移到呼吸道和HIV /传染病两个主要治疗领域和肿瘤学和免疫炎症两个潜在治疗领域，因此削减了大约30个临床前和临床项目。其中国研发中心曾担任公司神经科学研究全球总部的重要角色，而神经科学领域的药物研发一直是行业内棘手的问题，因此中心的关闭实为一大遗憾。
然而，葛兰素史克仍专注于中国市场的研发，并越来越重视满足本土需求：2016年，该公司与清华大学就传染病研究达成合作关系，在北京成立传染病与公共卫生研究所，助力中国应对艾滋病毒，多重耐药结核病等健康威胁。
2、外部研发模式方兴未艾
同时，礼来的另一笔重要投资——拥有大约150名研发员工的礼来中国研发中心，也被关闭。关闭中国研发中心是礼来全球运营计划的一部分，该公司去年在在全球范围内削减3500个工作岗位。礼来公司董事长兼首席执行官戴文睿（DavidA. Ricks）对此表示，“礼来全球业务架构将变得更加精简灵活并且削减成本，有助于加快公司实现收入增长，提高运营利润率。”
庆幸的是，虽然礼来关闭了实体药物研发中心，但是公司很快就建立了虚拟形式的合作取而代之。
2018年3月，礼来中国创新合作中心（LCIP）在上海成立，旨在通过与本土制药公司，生物技术公司，特别是学术机构等协作和合作伙伴关系推动糖尿病、肿瘤学和免疫学等领域早期新药研发。
GBI在LCIP发布会期间采访了礼来公司高管，礼来表示将进一步加强礼来与中国本土优秀企业和机构的合作关系，催化创新，合作共赢。该美国公司正积极与药明康德，和记中国医疗科技(和黄药业，Chi-Med）以及信达生物等公司建立良好的合作关系。礼来还通过其风险投资公司礼来亚洲风险投资基金，实现了对包括奕安济世生物、益方生物，贝达药业、CanSino Tech以及台湾CRO中美冠科等10多家本土公司的控股。
除了与传统制药/生物技术公司之间的合作外，LCIP还寻求与中国的大学和研究机构建立合作伙伴关系。根据礼来制药研发实验室总裁兼科技部执行副总裁 Jan Lundberg 博士，中国本土科学家日渐提高的科研能力是公司去年关闭内部研发部门的一个原因：“研发中心启动后，礼来比外部先进的研发能力彼时已发生了变化。过去几年我们已经看到，中国的外部环境能力将达到美国同等水平，所以更没有理由在中国进行内部研究。”
礼来中国总裁兼总经理季礼文(Julio Gay-Ger)表示，灵活的外部合作模式是更有效的研发途径：“我们正在开放，我们相信这带来了更多的机会......通过与外部建立合作伙伴关系，公司能够比单枪匹马获得更多成功。”
礼来在中国的内部药物研发工作一直以来侧重于糖尿病领域，礼来中国研发副总裁、礼来中国创新合作中心负责人林寿忠博士表示：礼来中国创新合作中心将有利于在多种重大疾病领域开发出更多突破性药物。林博士还强调，国家千人计划等政策促进了中国学术机构研发成果层出不穷；同时，研究人员主导的企业家精神的变化破除了对大学的束缚，有利于基础研究和转化医学的发展。
2016年，大学研究人员不需行政审批可直接与企业开展合作，并可获得校方从伙伴关系获得至少50％的收入等其他激励。鼓励跨国公司直接建立新型合作关系，正如Lundberg博士所指出，礼来正与同行竞争吸引中国顶尖科学家。 GBI SOURCE数据显示，过去的18个月达成了一大批外部研发合作协议、设立合资企业以及孵化器投资（见表3）。
3、阿斯利康旗下迪哲逐鹿中原
阿斯利康并未关闭其中国创新中心（ICC），而是将该中心独立出来合资成立迪哲（江苏）医药有限公司，前阿斯利康中国创新中心负责人张小林出任迪哲医药首席执行官；阿斯利康中国创新中心的所有员工均已受邀加入新公司。
迪哲医药注册资本超过1.3亿美元，由阿斯利康和先进制造产业投资基金（FIIF）占同等股权。迪哲医药获得阿斯利康中国研发管线中三个潜在药物的开发和商业化权利。这些药物的治疗领域包括：1个处于I期临床阶段治疗肺癌的药物，2个分别用于慢性肾病和呼吸系统疾病的临床前阶段药物。
GBI知悉阿斯利康保留了该慢性肾病药物中国以外的权利。迪哲获得FIIF资金支持开展新型药物的研发工作。
与FIIF的合作不仅提供了强大的资金支持，还支持了较为切实的性质，该基金的高层联系预计将促进未来的战略伙伴关系。2016年，在政府大力支持下FIIF-中国最大的国有投资基金正式成立，由国家开发投资公司（“国投”）管理，首期规模200亿元（约30.1亿美元），资金主要投向创新制造业领域。
2017年，FIIF投资的制药公司包括长风药业，力品药业和浙江医药的新型生物制品业务。 该基金还参与了其他重量级国内创新型公司的融资，包括亚盛医药，信达生物和基因组学巨头华大基因。
迪哲的成立代表了中国医药行业市场的新转折点：作为一家投资基金的合资企业，不会遭受与本地制药公司关系紧密而产生利益冲突的风险。迪哲的独立地位有利于其未来在股票交易所上市，这不仅有利于阿斯利康通过激发中国投资者对“当地冠军”的投资欲望，将其研发管线价值外化，还可趁香港交易所允许尚未盈利或没有收入的生物科技公司在香港上市重大改革的东风。
作为一家独立的生物技术公司，迪哲已取得了瞩目的业务进展：3月份，clinicaltrials.gov网站显示，迪哲即将启动JD-1激酶1（JAK1）选择性抑制剂AZD4205在120名表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者中的I / II期临床试验3。
4、阿斯利康分拆模式的益处
通过激起境内投资者对本地生物技术“冠军”的投资兴趣，实现其管线知识产权的价值；
在保留股权/商业化权利的同时，降低在研候选药物的研发风险；
阿斯利康可摆脱研发资金负担；
与投资基金合资意味着与当地制药公司没有利益冲突；
企业（迪哲）从全球公司受到的资源分配，规划，优先事项等限制因素中解放出来，通过员工所有权培养创业精神；
在本地股市上市或未来出售的可能性。
5、中国：下一个全球创新引擎？
跨国公司实施的中国本土化战略方面从侧面证实了中国成为创新大国的潜力。礼来中国创新合作中心（LCIP）负责人林寿忠博士认为把当前中国称为“新药开发的春天和创新的曙光”毫不为过。
伦德伯格博士表示，“亚洲， 特别是中国和日本和韩国等邻国已经成为全球的创新热点，并且未来能力将继续增强。礼来需要相称的能力在该地域建立合作伙伴关系以扩大市场占有率。”虽然关于中国何时能够向世界展示真正创新能力的问题还有待讨论，跨国公司的本土业务对层出不穷的新技术正摩拳擦掌。
由于政府的大力支持，中国大学研究人员积极地参与世界前沿科技研发，因此中国研发力量正在一系列新领域崭露头角。
中国国家知识产权局（SIPO）的数据显示，2017年发明专利申请达到138万件，同比增长14.2％，744,000件专利成功获得申请。中国是第一个将基因编辑工具CRISPR-Cas9引入临床的国家，中国科学家正处于全球前列设计下一代基因编辑工具以取代Cas9。
移动和互联网巨头腾讯一直大手笔投资国内外人工智能（AI）公司得药物研发和疾病诊断活动。
国家食品药品监督管理局（“CFDA”）多项指导原则推动了CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）等细胞疗法的研发，授予了多项CAR-T申请的优先审评资格，并于2018年3月首次批准强生合作伙伴南京传奇的CAR-T疗法的新药申请（IND）。
在中国源源不断涌出的研发活动表明，现在的挑战是如何从噪音中分离出有用的信号，而能够成功地进行本土化运营并从等闲之辈中找到高质量的合作伙伴的跨国公司才是真正的慧眼识珠。
6、成都先导：中国应对研发生产力危机范式
过去的12个月，全球药物研发公司争先恐后与此前默默无闻位于四川成都的生物技术公司-成都先导建立药物研发合作伙伴关系。引起这些公司兴趣的是成都先导独有的DNA编码化合物库（DEL）技术，这是一种可让研究人员用类似条形码的DNA标签标记化合物的药物筛选技术。
此项提升效率技术的好处之一是，它可以将带有DNA标签的小分子放入单一混合物中，并针对新的或具有挑战性的蛋白质靶标进行“同步”测试，因为与靶标结合的化合物很容易被DNA条形码识别。
药企通过使用DEL工具结合高通量筛选等一系列高精尖技术以提高其先导化合物（hit-to-lead）研发成功率。
阿斯利康近日表示使用DEL技术是促使其研发生产率发生戏剧性好转的原因之一。该英国医药巨头于2011年大刀阔斧地改革研发部门，包括裁员和关闭实验室，同时全面采用基因组学、下一代测序、CRISPR-Cas9基因编辑和基于DEL技术的目标筛选等高端技术；是公司把“5R框架”（正确的靶点、正确的组织、正确的安全性、正确的患者和正确商业潜力）应用于公司决策的具体体现。
根据阿斯利康最近发表的一篇综述，该项战略使公司完成研发管线药物III期临床试验的比例从4％提高到了19％，而行业平均成功率为6％（2013-2015年），同时，“先导化合物”成功率（从活性化合物中鉴定新的潜在药物的比率）从23％提高到48％4。
有的跨国公司通常买断自主研发此类技术平台，但中国研究机构和生物技术公司（如成都先导）已能向全球范围内的公司提供此类技术服务。由成都先导和中国科学院支持的另一家成都初创公司Netvation DL，也提供成都先导的DEL等其他药物研发筛查技术，此外，该公司今年初获得辉瑞的投资（见表4）。
