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专访 | 秦叔逵:看好肝癌免疫治疗 前景可待未来可期

2018-12-25 13:36:33 来源:医药魔方

肝癌在全球的发病率位居男性癌症第五位、女性癌症第七位,约占所有癌症患者的7%,是所有癌症死亡中的第三大致死原因。肝细胞癌(HCC)在肝叶的干细胞发生,最为常见,占原发性肝癌的85%-90%。

统计资料显示,肝癌每年全球发病人数约84万,死亡人数超过78万。中国最新的肝癌数据显示,发病人数46.6万,死亡人数42.2万。在近日召开的2018CSCO东方肿瘤精准医学论坛上,中国肝癌治疗领域的权威专家、解放军八一医院秦叔逵教授指出,这意味着,无论是发病率还是死亡率,中国患者人数超过了全球的一半以上。

中国肝癌高发于东南及沿海地区,常见致病因素包括乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、黄曲霉素、饮水污染、酒精、肝硬化、性激素、亚硝胺类物质、微量元素等都与肝癌发病相关,其中约有10%-25%的慢性乙肝患者最终可转化为肝硬化或原发性肝癌;约有15%-30%的慢性丙肝患者会发展为肝硬化,增加罹患肝癌的风险;HBV感染后发展至肝细胞癌的平均时间为20~40年,HCV感染后发展至肝细胞癌的平均时间为20年左右。

肝癌早期并没有什么特异性症状,大多数人没有任何的表现,只有少数的会出现右上腹的不适以及腹胀,食欲不振等症状。随着病情的进展,中晚期肝癌患者可能出现肝脏,脾脏肿大;腹部肿胀,疼痛,有腹部积水及出现黄疸等。

常规的肝癌临床治疗手段包括手术(肝癌切除和肝移植)、经导管动脉化疗栓塞(TACE)、局部消融治疗(包括射频、微波、冷冻、无水酒精注射等)、放射治疗、系统的化疗和分子靶向治疗以及最近几年兴起的免疫肿瘤治疗(尚未在中国大陆获批)。

秦叔逵教授告诉医药魔方记者,中国肝癌患者当前诊疗条件下的5年生存率只有12.5%左右。与欧美国家相比,中国肝癌无论在发病的原因、流行病学特征、临床表现还是在治疗策略方面都明显不同,肝癌是中国特色的癌症,用专业术语说就是具有“高度异质性”。

1、免疫治疗为肝癌患者带来更多选择

免疫肿瘤治疗(I-O)是目前肿瘤免疫治疗的前沿和热点,包括免疫检查点抑制剂和共刺激激动剂。免疫检查点抑制剂是目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向,国外已有药物上市的PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4单克隆抗体均属于此类。这些免疫检查点抑制剂的成功开发丰富了肿瘤临床治疗手段,为患者带来更多治疗选择。

2017年9月,百时美施贵宝的PD-1抑制剂“纳武利尤单抗”通过快速通道,被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

今年6月15日,纳武利尤单抗以肺癌二线治疗适应症在中国率先获批上市,开启了中国免疫治疗时代。对于中国的另一高发癌症——肝癌,纳武利尤单抗等免疫肿瘤治疗药物能否快马加鞭,早日造福中国肝癌患者?

秦叔逵教授对此回应,免疫疗法毋庸置疑将成为肝癌治疗的主流趋势。特别是从纳武利尤单抗的CheckMate 040的里程碑结果公布开始,短短3年多的时间,在晚期肝癌的药物治疗发展上,超过了过去30年的总和,进步非常巨大。

2、CheckMate 040叩开晚期肝癌免疫治疗大门

2017年9月,美国FDA基于CheckMate 040试验数据批准纳武利尤单抗注射液用于二线治疗肝细胞癌患者。今年,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布的肝细胞癌(HCC)的诊断、治疗和随访指南中,纳武利尤单抗已成为唯一被推荐用于HCC一线治疗的PD-1抑制剂。

“从2015年ASCO会议报告到现在,几乎每一个大会,欧洲的、亚洲的、中国的临床大会,都会谈到该项研究相关的情况,因为它是肝癌领域免疫肿瘤治疗的典范。”秦叔逵教授坚信,“由于CheckMate 040依旧在不断地随访和观察受试患者的长期生存情况,因此这个研究可谓经久不息。”

今年9月的CSCO大会上,中国专家对CheckMate 040亚洲队列数据结果进行了口头报告。数据显示:试验纳入了85例亚洲患者,其中中国患者占亚洲人群的53%。亚洲人群有更高的肝外转移、更多的乙肝感染、且接受了更多的/既往治疗。但接受纳武利尤单抗注射液治疗后,中位总生存期为14.9月(乙肝感染14.8月,丙肝感染14.8月);24月的生存率为34.5%(乙肝感染34%),疗效评价为稳定的患者中位总生存期达17.5月。总体而言,接受过索拉非尼治疗的亚洲人群和ITT人群的治疗反应和生存率是相当的,1/3亚洲患者生存超过2年。

“这项临床试验研究,叩开了晚期肝癌免疫治疗的大门。亚洲数据也说明我们的患者长期生存数据和全球患者无差别,疗效显著持续,总生存获益趋势向好,安全性可控。免疫肿瘤治疗药物应用于中国肝癌患者指日可待。”秦叔逵教授称。

3、中外治疗有差异 二线推荐无争议

虽然肿瘤免疫治疗药物已在多个国家和地区被批准用于治疗肝癌,不过尚未在中国大陆获批肝癌适应症。作为CSCO原发性肝癌诊疗指南的编委,鉴于CheckMate 040试验数据中国患者的临床数据,秦叔逵教授表示,CSCO指南已经将I-O治疗推荐为原发性肝癌诊疗的二线用药,毫无争议。

当记者问及何时会将I-O治疗推荐为原发性肝癌诊疗的一线用药时,秦叔逵教授则表示,“作为研究者,我们十分重视肝癌的高异质性。鉴于国情、社情、人种和疾病的高度异质性等多方面的考虑,我认为中国肝癌的诊断治疗,不能完全的照搬国外。倘若将I-O治疗推荐为原发性肝癌诊疗的一线用药,还需要更多中国患者与肝癌相关的临床试验数据做支撑。”

4、坚定看好肝癌免疫治疗前景

众所周知,肺癌的治疗方案目前已经比较成熟,从化疗、分子靶向到免疫治疗,通过分子分型来指导患者用药,基本达到了精准医学的阶段。

然而肝癌分子发病机制复杂,没有确切的治疗靶点,导致了除抗血管生成之外的很多肝癌靶向药物开发都遭遇失败。索拉非尼之后,肝癌的靶向药物开发多年没有进展,近年获批的瑞戈非尼、仑伐替尼也同样是抗血管生成的机制。

“肝癌到今天没有目前分子分型,到现在为止,找不到一个驱动基因。”秦叔逵教授略有所思,“从肝癌既往的5年生存率来看,过去治疗的有效率太低了。但是这几年,我们从系统化疗到分子靶向治疗再到免疫治疗,从各种不同阶段的组合,到各种治疗手段联合的方式,使得肝癌治疗有了很大的进步。”

“尤其是肿瘤免疫疗法联合其他疗法已经成为了主流,”他进一步阐释,“到2018年为止,全球有2250项PD-1抑制剂的研究。PD-L1抑制剂的研究在一些循证医学著名的网站上进行注册,其中1716项是联合治疗,所有我们想到的研究都已经开展了。”

采访的最后,秦叔逵教授表示:“随着科学的发展,肝癌未来的发展趋势是免疫肿瘤治疗联合大分子靶向药物、小分子靶向药物,也可以联合不同的免疫检查点抑制剂,还有包括和化疗、放疗的联合和手术的联合等等,以达到良好的治疗效果,实现延长患者寿命,提高患者生活质量。”

注:目前,尚未有免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应症。

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