作者：忘忧草
2018年，从2月14日强生的Apalutamide在美国获批开始，至2018年11月26日Larotrectinib获批，共16个肿瘤新药在美国、中国、日本首次获批，而4个已在两个国家/地区批准。年末大盘点，那一起聊聊这16个首批肿瘤新药。
整理发现，涉及的靶点热门的、冷门的、偏门的都有，包括PD-1、MEK、HER、VEGFR、FGFR、PI3K、PARP、SMO、FLT3、CD22、IDH1、SMO等，其中PD-1、PARP、IDH1、SMO同靶点上市药物少，市场前景广阔，IDH1、SMO的为首个，对后续研发意义重大。今年肿瘤免疫在诺贝尔奖的荣耀下，再次推上热潮，至Cemiplimab获批，已有6款PD-1/PD-L1抗体获批。但肿瘤领域现在占比大的还是小分子，占比75%。
论公司实力，今年辉瑞在非小细胞肺癌、乳腺癌、白血病全面布局上市，有4个新药首批。Array BioPharma创新实力强大，有3个药物首批上市，进入黑色素瘤大市场，还能从Loxo的明星药物Larotrectinib处分一杯羹。强生在前列腺癌市场上已有热销阿比特龙在手，又再获批一款潜力品种，当之无愧的赢家。就癌症种类而言，白血病共占数5个，非小细胞肺癌3个，乳腺癌2个，都是未满足的市场，但此次获批药物的适应症都细分的不行，有的都已经为三线用药。
与往年一样，今年美国还是创新先驱，ScottGottlie局长好给力，首批11个。近年中国肿瘤新药研发能力增长，高达3个，分别是恒瑞医药的吡咯替尼、和记黄埔的呋喹替尼及正大天晴的安罗替尼，并且占两大癌症，非小细胞肺癌和乳腺癌(Ivosidenib中国还未上市，不然有中国权益的基石可以算一笔)，仔细看那三个的结构，神似~。其实还有好几个的结构差不太多，苯并杂环，杂环并杂环，感兴趣的可以审挖。最喜欢的就是Lorlatinib的大环，像孙悟空的紧箍咒一样管用，可事实上疗效也不错，虽然与去年获批的Brigatinib同靶点同适应症，但结构完全新颖，大环之谜详见之前文章。Apalutamide的杂环上的小四环也很有创意，可对患者来说，结构不重要，关键是疗效如何，具体获批情况见下表所示，疗效和结构见正文。
Pyrotinib Maleate(马来酸吡咯替尼)
马来酸吡咯替尼(Pyrotinib Maleate)是一种非可逆的酪氨酸激酶受体抑制剂，通过将受体的胞内区ATP酶结合域的半胱氨酸残基烷基化，使受体永久失活。吡咯替尼对ERBB家族的HER1、HER2、HER4具有广谱性的抑制作用。该药于2018年8月12日基于临床二期试验结果获NMPA有条件批准上市，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌，是中国首个具有自主知识产权的HER2靶向药物，由江苏恒瑞研发销售，商品名为艾瑞妮®
马来酸吡咯替尼由于二期临床试验取得突破性疗效而被NMPA列入优先审评(NCT02422199、CTR20150279)。相关结果显示：在针对经蒽环类和紫杉醇类药物治疗失败，且复发、转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者，马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片(ORR为78.5%，mPFS为18.1个月)，与甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片(ORR为57.1%，mPFS为7.0个月)相比，患者的生存期显著延长，具有统计学显著意义(p<0.0001)，患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%(HR=0.363)，且耐受性良好。
Fruquintinib (呋喹替尼)
呋喹替尼是一种高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)口服抑制剂，由和记黄埔医药研发，后礼来于2013年获得合作开发权益。该药于2018年9月4日基于FRESCO研究获NMPA批准上市，商品名为爱优特®，被批准单药治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌患者。
FRESCO研究是国内多中心、随机、双盲、安慰剂对照的呋喹替尼三期临床试验，纳入二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，以2：1随机入组，最终试验组和对照组分别有278例、138例患者。该研究达到主要终点和所有次要终点，呋喹替尼组患者数据均显著优于安慰剂组，差异均有统计学意义，主要研究终点mOS为9.30 vs 6.57个月，P<0.001，次要终点PFS为3.71 vs 1.84个月，P<0.001，ORR为4.7% vs 0，P=0.012,DCR为62.2％ vs 12.3％，P<0.001，且前者死亡风险降低35％(HR为0.65)，呋喹替尼安全性良好、不良反应可控，未见严重非预期安全信号。
Anlotinib Dihydrochloride(盐酸安罗替尼)
盐酸安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。其作用机理与索拉菲尼和培唑帕尼类似，分子结构与西地尼布、卡博替尼、舒尼替尼近似。安罗替尼由Advenchen Laboratory和正大天晴合作开发，于2018年5月8日获CFDA批准上市，由正大天晴上市销售，商品名为福可维®，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
安罗替尼获批治疗晚期非小细胞肺癌患者，主要依据是与安慰剂对照的晚期非小细胞肺癌III期试验(NCT02388919，ALTER-0303)。截止2016 年12 月，在全国 31 家中心共纳入ⅢB 期和Ⅳ期 NSCLC 患者 437 例，2︰1随机分组，分别给予安罗替尼(n = 294，安罗替尼12 mg QD，d1～14，21 天为 1 周期)或安慰剂(n = 143)治疗。该试验结果显示 1：安罗替尼单药能够显著延长中位OS和PFS，OS延长3.3个月(9.6 vs 6.3个月; HR=0.68; 95%CI, 0.54-0.87; p=0.0018)；PFS延长4.0个月(5.4 vs 1.4个月;HR=0.25; 95%CI, 0.19-0.31; p<0.0001)。EGFR亚组分析显示，EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼的治疗中获得OS和PFS的双重获益。此外，安罗替尼显示了良好的安全性，不良事件发生率与对照组相似。
Dacomitinib(达克替尼)
Dacomitinib是一种表皮生长因子受体(EGFR/ErbB4/ErbB2)抑制剂，最初由辉瑞研发，2012年授权给SFJ Pharmaceuticals合作开发，于2018年9月27日获美国FDA批准上市，商品名为Vizimpro®，被批准用于治疗携带EGFR基因外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
Vizimpro®获批是基于一项名为ARCHER1050的随机的、多中心的、国际性的、开放标签的临床三期试验的结果。总计452名患者被随机分为两组，接受Vizimpro或者活性对照的治疗。该试验的主要终点为由独立的放射学审查委员会(IRC)评估的PFS。根据IRC评估的PFS，Vizimpro与活性对照相比，显著延长了患者的中位PFS(p<0.0001)。Vizimpro治疗组PFS为14.7个月(95% CI: 11.1, 16.6)，活性对照组为9.2个月(95% CI: 9.1, 11.0)。
Lorlatinib
Lorlatinib是辉瑞研发的一种靶向ALK/ROS1的双靶点抑制剂，于2018年9月21日获日本PMDA批准上市，后于2018年11月2日获美国FDA批准上市，商品名为Lorbrena®，获批用于治疗ALK融合基因阳性无法切除的复发性非小细胞肺癌。
Lorlatinib的批准是基于一项I/II期(NCT01970865)研究中的二期数据。该研究评估了lorlatinib对接受过不同ALK抑制剂患者的疗效和安全性，结果曾在WCLC2017大会上公布。结果显示，lorlatinib一线治疗30位初治ALK+NSCLC患者，ORR为90%，疾病控制率97%，只有一位患者无效；lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%；对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%。
Talazoparib tosylate
Talazoparib tosylate是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2(PARP-1和PARP-2)抑制剂，最初由LEAD Therapeutics(2010年被BioMarin收购)研发。2015年8月，Medivation与BioMarin签订资产购买协议，Medivation获得该药的所有研发及商业化权利。后该药物被辉瑞收购。该药于2018年10月16日获美国FDA批准上市，商品名为Talzenna®，被批准用于治疗BRCA突变/HER-2阴性转移性乳腺癌，成为FDA批准的第四个PARP抑制剂。
Talazoparib的获批是基于一项开放标签的临床三期试验(NCT01945775)，主要研究终点为PFS。Talazoparib组与标准单药化疗组(卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨)的中位PFS分别为8.6个月和5.6个月(HR=0.542，p<0.0001)，具有显著性差异。
Glasdegib
Glasdegib由辉瑞公司研发的一种Hedgehog信号通路抑制剂，于2018年11月21日获FDA批准上市，商品名为Daurismo®。该药获批与低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合用于治疗新确诊的75岁以上，或因其他合并症而无法接受高强度化疗的急性髓细胞白血病(AML)患者。
Glasdegib的批准是基于关键性国际随机二期临床试验(BRIGHT 1003、NCT01546038)的表现。该试验中，115名新确诊AML患者接受了Glasdegib和LDAC的组合疗法，或者LDAC单药疗法的治疗。试验结果表明，接受Glasdegib和LDAC组合疗法的患者的中位OS为8.3个月(95% CI:4.4, 12.2)，显著高于LDAC单药组的4.3个月(95% CI: 1.9, 5.7)。这一结果表明组合疗法将患者死亡风险降低54%(HR:0.46, 95% CI: 0.30, 0.71, p=0.0002)。
Gilteritinib fumarate
Gilteritinib fumarate由安斯泰来研发的一种FLT3/AXL抑制剂，于2018年9月21日获日本PMDA批准上市，后于2018年11月28日获美国FDA批准上市，商品名为Xospata®，获批用于治疗FLT3突变阳性的复发或难治性急性髓细胞白血病。
Gilteritinib fumarate获批是基于一项入组138名患者的临床三期试验(NCT02421939)的中期结果的CR/CRh2分析。该研究旨在比较Gilteritinib fumarate与挽救性化疗作为有FLT3突变并已复发的或难治性成人AML患者一线治疗疗法的疗效。其中患者按2:1的比例随机接受Gilteritinib fumarate (120mg)或挽救性化疗的治疗。结果显示21%接受治疗的患者达到完全缓解或者完全缓解加血液学部分恢复。在接受Xospata治疗前，106名患者需要接受输入血红细胞或者血小板，接受治疗后，这些患者中31%至少56天内不再需要输血。
Moxetumomab pasudotox
Moxetumomabpasudotox是一种重组的靶向于CD22的抗毒素，由阿斯利康公司研发，于2018年9月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Lumoxiti®，被批准用于治疗毛细胞白血病(HCL)。
Lumoxiti®的获批是基于一项单臂的开放性的临床三期试验，该试验对80名至少两次接受过HCL治疗的患者进行了全身治疗。试验的主要终点是持久的完全反应，试验中30％的患者达到持久CR，总体反应率(对治疗有部分或完全反应的患者数)为75％。血液学缓解率为80%。
Ivosidenib
Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)的口服靶向抑制剂，于2018年7月20日获FDA批准上市，由Agios Pharmaceuticals上市销售，商品名为Tibsovo®，被批准用于治疗患有复发性或难治性急性骨髓性白血病(R/R AML)的成人患者，成为首个获得FDA批准治疗IDH1突变的R/R AML的药物。
Ivosidenib起初是由Celgene和Agios Pharmaceuticals合作开发，2018年6月，基石药业和Agios制药公司宣布达成独家合作与授权许可协议，推进ivosidenib的单药或联合治疗在中国的大陆、香港、澳门及台湾地区(“大中华区”)的临床开发和商业化。
Ivosidenib的疗效评估是基于一项开放标签，单组，多中心临床试验(AG120-C-001研究，NCT02074839)。该试验共有174名患有IDH1突变的复发或难治性AML患者，他们被指定接受500 mg每日剂量，直至病情进展、出现不可接受的毒性、或接受造血干细胞移植。Ivosidenib的疗效确定是基于完全缓解率(CR)和部分血液学改善的完全缓解率(CRh)之和，CR + CRh的持续时间以及从输血依赖性到不依赖输血的转换率。试验结果主要有以下6点：(a) CR + CRh率为32.8％(174例患者中57例，95％CI：25.8-40.3)，其中CR率为24.7％ (174例患者中有43例，95％CI：18.5-31.8)，CRh率为8％ (174例患者中有14例，95％CI：4.5-13.1)。(b) CR + CRh的中位持续时间为8.2个月(95％CI：范围5.6-12个月)。(c)对于达到CR或CRh的患者，从治疗开始达到CR或CRh最佳反应的中位时间为2.0个月(范围：0.9-5.6个月)。(d)在基线时依赖红细胞(RBC)和/或血小板输注的110名患者中，有41名患者(37.3％)在基线后56天内不依赖RBC和血小板输注。(e)在基线时不依赖RBC和血小板输注的64名患者中，有38名患者(59.4％)在基线后56天内保持不依赖输血。(f)174名患者中有21名(12％)在Ivosidenib治疗后继续进行了干细胞移植。
Duvelisib
Duvelisib是PI3K的抑制剂，其抑制活性主要针对PI3Kδ和PI3Kγ，于2018年9月24日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，由Verastem上市销售，商品名为Copiktra®，获批用于治疗至少两次既往治疗后复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和至少两次既往治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。
Duvelisib最初是由Intellikine(后被武田收购)研发，后Infinity获得了该化合物全球开发和商业化权利。2014年，Infinity与艾伯维达成合作协议联合开发Duveraisib，然而2016年艾伯维终止了与Infinity的合作，Infinity重新获得了duvelisib的全球权利。2016年11月，Infinity授权给Verastem(现为Verastem Oncology)开发和商业化duvelisib的全球独家权利。
Duvelisib获批治疗CLL/SLL是基于一项随机、多中心、开放标签的临床三期试验(NCT02004522)，比较Duvelisib与ofatumumab治疗复发或难治性CLL或SLL的患者。该试验纳入至少经过一次治疗的患有CLL(N = 312)或SLL(N = 7)的共计319名成人患者，该研究将患者按(1：1)随机分为每日两次口服25mg Duvelisib直至疾病好转或不可接受的毒性或者接受Ofatumumab静脉给药7个周期。而接受过至少2次治疗的196名患者，其中95名随机接受Duvelisib治疗，101名接受ofatumumab治疗，由独立评审委员会(IRC)评估的中位无进展生存期在Duvelisib组为16.4个月，ofatumumab组为9.1个月(风险比为0.40;标准误差为0.2)。几乎是ofatumumab的2倍，对于Duvelisib和ofatumumab组，每个IRC的总反应率(ORR)分别为78％和39％(差异为39％，标准误差为6.5％)。Duvelisib治疗组的主要和次要终点均得到显著改善。
Larotrectinib sulfate(拉罗替尼)
Larotrectinib sulfate(拉罗替尼)是一种原肌球蛋白激酶(tropomyosin receptor kinase, TRK)受体抑制剂，于2018年11月26日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Vitrakvi®，被批准用于治疗患有神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)基因融合并无已知的获得性抗性突变的转移性或无法手术切除的实体瘤的成人和儿童患者。
Larotrectinib最初于由ArrayBioPharma开发，2013年7月Loxo Oncology与Array签署了多年战略合作协议，涵盖Array发现的临床前候选化合物，包括larotrectinib。2017年11月，拜耳与LoxoOncology就larotrectinib的开发和商业化进行了独家全球合作。根据协议，Loxo Oncology将获得4亿美元的预付款，并且还有资格获得4.5亿美元的里程碑付款，当larotrectinib在某些主要市场获审批通过和首次商业性销售时。拜耳和Loxo Oncology将联合开发larotrectinib和LOXO-195，并以50/50的比例分摊开发成本。
Larotrectinib的获批是基于多项临床试验结果，包括I期成人试验，II期NAVIGATE试验和I/II期儿科SCOUT试验(N =55)的汇总结果。研究结果显示，Larotrectinib在多种不同类型肿瘤患者中总体缓解率(ORR)达到了75％(95％CI，61％，85％)，包括组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤、甲状腺、肺癌、黑色素瘤、结肠癌、GIST、胆管癌、阑尾癌、乳腺癌和胰腺癌等患者。2018年ESMO大会上公开的结果显示larotrectinib在NTRK融合肿瘤患者中ORR高达81%,其中有17%的患者达到了完全缓解，肿瘤消失。
Encorafenib和Binimetinib
Encorafenib是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRAF抑制剂，最初由诺华制药研发，之后授权给Array合作开发，2015年下半年皮尔法伯也加入到合作开发的队伍。
Binimetinib是一种促分裂原活化蛋白激酶激酶MEK1/2抑制剂，由Array BioPharma开发。2010年，诺华获得该药的全球研发授权，但是在2015年Array公司又重新收回了该药全球开发权。2015年，皮尔法伯获得该药的研发权利。
Encorafenib和Binimetinib联合用于治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，于2018年6月27日获FDA批准上市，后于2018年9月20日获EMA批准上市，商品名分别为Braftovi®和Mektovi®。
Encorafenib联合Binimetinib靶向组合疗法的获批是基于一项关键的临床三期试验数据(COLUMBUS、NCT01909453)，旨在评估Encorafenib+Binimetinib联合用药治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤与单一用药维罗非尼或Encorafenib的疗效性与安全性。结果显示，Encorafenib+Binimetinib组合的无进展生存期(PFS)在统计学上有显著改善。Encorafenib+Binimetinib组、Encorafenib单药组和维罗非尼单药组的PFS对比，中位无进展生存期(mPFS)分别为14.9个月、9.6个月和7.3个月。
Apalutamide
Apalutamide由强生公司研发的雄激素受体(AR)抑制剂，于2018年2月14日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Erleada®，被批准用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌。
Apalutamide获批的数据来自一项名为ARN-509-003(SPARTAN)的关键 3 期临床试验，该试验纳入了1,207名非转移性去势抵抗性前列腺癌患者，患者按2:1的比例随机接受Apalutamide (240mg/d)或安慰剂治疗。入组患者均接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物治疗或进行双侧睾丸切除术(手术去势)。结果显示，Apalutamide组患者的中位无转移生存期(MFS)为40.5个月，而安慰剂组患者为16.2个月；ErApalutamide组PFS为40.5个月，而安慰剂组仅为14.7个月。
Cemiplimab
Cemiplimab最初由再生元(Regeneron)开发，之后赛诺菲(Sanofi)获得了该药物在美国以外地区的研发和商业化授权。于2018年9月28日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Libtayo®，被批准用于治疗转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或不能接受治愈性手术或放疗的局部晚期CSCC患者。这是FDA批准的第一款针对晚期CSCC的疗法，同时是第三款获得FDA批准的抗PD-1抗体。
Cemiplimab的获批是基于一项开放标签的、多中心的、非随机的临床二期试验(EMPOWER-CSCC-1、NCT02760498)以及一项开放标签的，非随机的临床一期扩展队列试验(NCT02383212)。共有108名患者(75名患有转移性疾病，33名患有局部晚期疾病)被纳入疗效评估。该研究的主要终点是客观反应率，或治疗后肿瘤部分缩小或完全消失的患者百分比。结果显示，使用Cemiplimab治疗的所有患者中有47％的患者肿瘤缩小或消失。这些患者中的大多数在数据分析时具有持续的反应。
参考来源：Pharmacodia
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