12月19日，《Nature Communications》杂志发表了一项“令人惊讶”的研究。
桑格研究所和诺丁汉大学的研究人员共同发现，针对一种重要癌症基因SRPK1的化合物SPHINX31可以在不伤害正常细胞的前提下，杀死白血病细胞。而且据研究人员表示，SPHINX31是一种眼药水中的活性成分。
1.发现针对AML的新靶点
急性髓性白血病（AML）是一种影响所有年龄段人群的血液癌症，通常需要经历数月的强化疗并长期住院。急性髓系白血病发病时，白血病细胞快速大量增殖，体内白血病细胞总数可达100亿个，浸润骨髓及其他组织，导致正常造血细胞显著减少，进而导致危及生命的感染和出血。
三十多年来，AML主流治疗方法一直没有太大变化，主要还是依赖于化疗，大多数患者无法治愈，尤其是由MLL基因重排引起的AML亚型预后特别差。
在之前的一项研究中，Vassiliou教授研究团队开发了一种基于CRISPR基因编辑技术，并利用这种技术鉴定出了400多种基因，可作为不同亚型AML的治疗靶点。之后，科学家发现其中一个基因SRPK1竟然对MLL重排的AML的生长至关重要。
2.活性成分来源于眼药水
而诺丁汉大学专注于视网膜疾病的David Bates教授无意中得知了这一重大发现，联想到自己正在研究一种眼药水中的活性成分SPHINX31正好对SRPK1基因有抑制作用。SPHINX31是一种眼药水的活性成分，这种眼药水可用于治疗视网膜新生血管疾病——视网膜表面的新生血管会自发出血并导致视力下降。
于是眼病专家和白血病专家开始了合作，碰撞出了一款新的白血病治疗方法。
回忆起这次合作，David Bates表示：“当Vassiliou博士告诉我SRPK1对于AML患者的生存至关重要，我立刻想到要和他进行合作，验证来源于眼药水的这种抑制剂是否真的可以阻止白血病细胞的生长。
3.疗效显著
在最新的研究中，研究人员证明了对SRPK1基因的抑制可导致MLL重排的AML细胞周期停滞，白血病细胞分化，从而使得MLL-重排AML小鼠存活期延长。
研究人员表示，SRPK1控制着蛋白质生产过程中涉及的RNA剪接，RNA剪接会将RNA准备好用于翻译成蛋白质。通过RNA测序分析，研究人员证明抑制SRPK1可能导致包括MYB ，BRD4 和MED24在内的许多表观遗传调节因子的异构体发生变化，这些基因对于白血病的产生有非常重要的作用。尤其是BRD4，这是公认的白血病治疗靶点，很多BRD4抑制剂已经进入了临床试验，其中一些已经报告了有前景的结果。
抑制SRPK1导致BRD4的主要形式转换为另一种形式，这种变化对AML的发展是有害的。
4.无明显副作用
另外，还有一点值得庆贺的是，实验数据表明，虽然该化合物强烈抑制了几种MLL重排的AML细胞系的生长，但并未抑制正常血液干细胞的生长，小鼠试验中未显示任何明显的副作用。
研究结果显示：该化合物对正常造血没有持久影响，研究人员使用6剂（每剂2 mg / kg）SPHINX31对野生型CB57BL / 6N小鼠治疗两周后，骨髓来源的造血干细胞（HSCs）数量没有持续变化。早期祖细胞（Lin-，Sca1 +，Kit +），骨髓细胞（Gr1 + / Mac1 +）或B细胞（B220 +），对外周血细胞计数没有影响。此外，尽管SRSF1 / 2磷酸化降低，但SPHINX31对正常小鼠造血干祖细胞（HSPCs）的克隆形成潜力没有影响。此外，我们发现1.5、3和6 μM SPHINX31不会影响正常人脐带血CD34 +细胞的集落形成能力。
总的来说，这项研究证明了SRPK1抑制是AML中合理的治疗策略，之后可以深入了解其内在的分子机制。该研究的主要作者Tzelepis博士好表示，这种机制可能对于BRD4和SRPK1导致的其他癌症有效，例如转移性乳腺癌。
虽然这只是小鼠实验，但是其表示出的治疗潜力还是非常可观的，毕竟相比CAR-T可能引起细胞因子风暴，这种温和无副作用的“眼药水疗法”如果能成功运用于人体，那将是非常令人欣慰的。
原文：SRPK1 maintains acute myeloid leukemia through effects on isoform usage of epigenetic regulators including BRD4
作者：Konstantinos Tzelepis, Etienne De Braekeleer, […]George S. Vassiliou, et al