阿兹海默病（AD）是最为常见的神经退行性疾病之一，其发病率随年龄上升而迅速增加。随着社会老龄化程度的加剧，这一疾病可能会带来日益严重的社会负担。不幸的是，AD在新药研发领域是难以逾越的险峰——过去的二十年里，有上百种充满希望的新药在临床试验中败下阵来，至今患者依旧缺乏有效的治疗方案。
近日，美国药品研究与制造商协会（PhRMA）发布了一份关于AD研发现状的报告，这份名为“开发阿兹海默病的药物：挫折和经验”的报告详细介绍了关于AD药物的历史和现状，探讨了开发中的需要解决的挑战，并指出虽然过去多年的结果都以失败居多，但仍有充分的理由保持乐观。
AD带来的社会负担
AD是一种在老年人中常见的神经退行性疾病，它导致大脑中神经细胞逐步受损死亡，造成患者的认知能力和其它大脑功能下降。患者首先会出现记忆方面的缺陷，随着症状恶化，他们逐渐丧失生活自理能力，给自身和家人都带来沉重的压力。AD在全世界约有2500万患者，单在美国就有大约570万患者，是美国排名第六的致死原因，在2010年至2015年期间，AD死亡人数增加了123％。
随着人均寿命延长，社会老龄化程度加剧，AD造成的社会负担可能会更加严重：如果不尽快开发出新的药物和疗法，到2050年，美国AD患者的总数预计将达到1380万，AD护理的直接成本将达到1.1万亿美元！如果能尽快开发一种新药，将AD的发病时间延迟五年，并在2025年就被批准使用的话，AD护理成本可以减少大约40％。因此，报告指出：“随着科学的进步，医生、立法者、患者代言人和行业领导者必须共同努力，确保我们为治疗做好准备。”
▲AD带来的社会负担（图片来源：参考资料[1]）
目前对AD的了解
虽然世界各地的研究者在对AD进行广泛的研究，但AD背后的机制尚未完全阐明。迄今为止的研究显示了AD的两个标志性特征：淀粉样蛋白β（Aβ）的沉积和tau蛋白相关的神经原纤维缠结。
已知Aβ和Tau蛋白这两种蛋白质的功能障碍与AD发展有关。在健康大脑中，Aβ会被降解和消除，但是在AD患者的大脑中，Aβ失调可能导致大脑组织中的细胞外Aβ蛋白沉积。Tau蛋白也是正常人大脑中常见的蛋白，它能维持细胞的稳定。然而在病变的大脑中，错误折叠的tau蛋白会异常积聚，可能引起神经原纤维缠结和细胞死亡。这些变化会导致大脑功能受损。
在患者出现疾病迹象之前数十年，Aβ就已经在整个大脑中沉积，而tau蛋白则是在疾病后期开始蔓延，从颞叶扩展到大脑的其他部分。但要指出的是，研究者至今仍不清楚，Aβ沉积和Tau纠缠是AD的成因还是结果。
除了这两个标志，研究者也发现AD与基因突变有关。大约不到1%的AD病例是由编码淀粉样蛋白前体（APP），早老素1（presenilin 1）和早老素2（presenilin 2）这三个蛋白的基因出现突变导致。21号染色体三体综合征和其他基因突变也有可能导致AD
除了遗传因素，环境和生活方式也有可能影响AD。有研究显示，日常锻炼和控制慢性病（糖尿病、肥胖、高血压等）有可能延缓认知能力下降和失智症（dementia）发展。
虽然AD目前尚无法治愈，但患者尽早接受正确诊断仍然很重要：一方面，患者可以被给予缓解症状的药物来改善生活品质，另一方面，确诊后可以鼓励患者进行体力活动，采取良好的饮食习惯和优化其他药物的剂量，来达到优化患者认知能力的效果。
有研究显示，患者在出现AD症状二十年之前，大脑就可能展现出跟AD相关的变化。因此，医学界试图通过多种手段来诊断AD患者，以及招募临床试验受试者。基于图像的诊断技术有正电子发射计算机断层扫描（PET），以及单光子发射断层扫描（SPECT）。不基于图像的诊疗手段主要是检测和分析来自于血液、尿液、脑脊液等样本中的生物标记物。
开发AD药物面对的挑战
开发AD药物对于全世界的研究者来说一直是个严峻的挑战。1998年至2017年间，开发AD药物的146次尝试都失败了，只有4种药物成功获批用于该疾病，成功与失败的比例为1:37。而那些成功药物的效果也并不尽如人意，它们只能减轻症状而不能根治疾病，并且目前用于减缓AD进展的药物也并不特别有效。因此许多研究者认为，不能把治疗AD的希望寄托在单一的药物上，而是应该考虑联合使用多种药物。
关于AD药物难以开发的原因，文章指出了以下几点：
对AD的成因和机制尚不清楚。有许多AD药物是靶向Aβ和tau蛋白的，但人们尚不清楚Aβ沉积和tau缠结是AD的成因还是结果，抑或是病情发展的标志。因此，找到真正有效的靶点是开发药物的重中之重。
缺乏有效的临床前模型。对于药物开发而言，有个合适的临床前模型用于测试药物，能在把药物推进至人体试验之前提供极有价值的信息。但对于AD这种影响认知的疾病来说，目前的AD动物模型并不完美，从中获取的信息难以直接应用于人类，因此限制了药物测试和对人体疗效预测的效果。
缺乏早期诊断模型。因为缺乏经过验证，非侵入性的生物标记物，现有的诊疗手段难以诊断AD早期患者，只有当AD症状十分严重时才能确诊，而此时的疾病已经进展到难以控制和治疗的程度了。并且，因为难以找到AD早期患者，临床试验难以招募到合适的受试者，或者测试找到的受试者要花费巨资，这些受试者也有可能难以坚持到试验结束。
报告指出，克服以上这几点才有可能将AD药物开发带上新的台阶。鉴于AD的复杂性，这需要医药企业、政府、学术研究机构、患者代言组织、疾病基金会等多方面共同努力。
AD药物开发的经验和教训
在1998年至2017年间，有146次不成功的尝试和4次成功。成功药物分别是Exelon（2000年，用于轻度至中度AD患者），Razadyne（2001年，用于轻度至中度AD患者），Namenda（2003年，用于中度至重度AD患者），Namzaric（2014年，用于中度至重度AD患者），加上之前的Aricept（1996年，用于各时期的AD患者），这些是为数不多的FDA批准用于AD的药物。
▲1998年至2017年间，AD药物开发结果（图片来源：参考资料[1]）
在那146次不成功的尝试中，有40%的药物开发停止于临床0期至临床1/2期，有39%停止于临床2至2/3期，有18%停止于临床3期甚至监管审批期间，还有3%因为各种原因没有进一步开发。这些数字表明，有相当数量的药物已经达到了耗资巨大的临床开发后期，但最终未能成功，进一步凸显了AD药物开发过程的挑战性。
▲AD未成功在研药物终止阶段（图片来源：参考资料[1]）
在研究过但未能获得最终成功的靶点中，很多是针对淀粉样蛋白信号通路的（15%），同时也有一部分是针对tau蛋白（4%）。截止于2016年3月，在已终止的研究中，试图减轻神经炎症（19%）和调节大脑神经传导信号（26%）的研究占了近一半。
▲AD未成功在研药物机制分类（图片来源：参考资料[1]）
当下的AD药物研发管线
虽然这些年的研究并未带来能从本质上改变AD治疗局面的药物，但人们对攻克AD的信心不减。自2000年以来，包括拜耳（Bayer）、礼来（Eli Lily）、葛兰素史克（GSK）、默沙东（MSD）、辉瑞（Pfizer）和其他33家公司在内的医药企业已经投入超过6000亿美元用于该领域研发，仅2017年一年就高达714亿美元。目前有大约92种针对AD和其他失智症的药物正处于临床2期和3期试验中，在这92种位于开发管线中的药物里，估计约有75％的药物有潜力成为改善疾病的新疗法！并且每天都有新的研究问世，扩展人们对AD的认识，因此有理由保持乐观。
▲2018年AD药物研发管线一览（图片来源：参考资料[3]）
具体而言，在2018年有31种药物位于临床3期的评估中，其中有25种有潜力在未来5年中获批投放市场。这些药物中有12种是缓解症状的药物，也即用于减轻患者症状，包括烦躁、攻击性、失眠等情况；有19种是改变疾病进展的药物，也即试图调节造成AD的原因。以靶标来看，这31种药物中有14种是靶向神经传递过程的药物。
▲2018年AD药物研发管线作用机制分类（图片来源：参考资料[3]）
在2018年处于临床2期的药物有68种，其中有8种有潜力在未来5年中获批投放市场。这些药物中有13种是缓解症状的药物，55种是改变疾病进展的药物。以目标来看，有11种靶向tau蛋白，12种靶向淀粉样蛋白。
总结
AD是一种给患者和社会都带来巨大压力的疾病，目前科学界尚未完全阐明AD的成因和机制，并且由于AD本身的潜伏性，以及缺乏合适的动物模型等原因，给新药开发和测试带来了极大挑战。
虽然过去二十年中针对AD的药物开发只有2.7%的成功率，但各界人士的信心历久弥坚，矢志攻克这种带来诸多痛苦的人类疾病。现在随着对于AD的认识逐步深入，有诸多药物正处于开发管线中，希望接下来的几年里有更多更好的AD药物面世，为患者带来实质性的改善。
参考资料：
[1] PhRMA，Researching Alzheimer’s Medicines：Setbacks and Stepping Stones. Retrieved 2018, from https://www.phrma.org/alzheimer-s-medicines-setbacks-and-stepping-stones
[2] New Report Expresses Optimism Over Current State of Alzheimer's Drug Development. Retrieved December 4, 2018, from https://www.biospace.com/article/pharma-industry-report-on-alzheimer-s-research-in-the-u-s-cautiously-optimistic/
[3] 2018 ALZHEIMER’S DRUG PIPELINE THE CURRENT STATE OF ALZHEIMER’S DRUG DEVELOPMENT. Retrieved December 4, 2018, from https://www.usagainstalzheimers.org/sites/default/files/2018_Alzheimers_Drug_Pipeline_The_Current_State_Of_Alzheimers_Drug_Development.pdf