嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法代表了免疫肿瘤学领域的一种强有力治疗策略。然而，与CAR-T相关的危及生命的毒性和慢性B细胞再生障碍，突显了控制患者体内工程化T细胞的必要性。
为了创造具有长期记忆反应而不会慢性消耗B细胞的CAR-T细胞疗法，来自美国Scripps研究所分支机构加利福尼亚生物医学研究所（Calibr）的科学家已开发出了带有“开关”的CAR（sCAR）T细胞平台，该平台允许使用基于抗体的开关对sCAR-T细胞活性进行剂量滴定控制。在没有连续的抗原刺激的情况下，这种配置将允许sCAR-T细胞“休息”，这对于稳健的记忆形成是必须的，并给予B细胞补充的机会。
这款sCAR T细胞系统由一种CD19开关（小鼠CD19靶向性抗体[Fab]的抗原结合片段融入了一种肽新表位[PNE]）以及一种相应的sCAR（带有可识别PNE的一种单链抗体可变片段[scFv]）组成。CD19开关将靶细胞上的CD19偶联到PNE靶向性sCAR。CD19开关Fab（缺少Fc区域）的快速清除允许对sCAR刺激的时机进行控制。进一步的优化工作确定了一种IgG4m铰链和一种野生型CD3胞内结构域对于sCAR T细胞的持久性和扩增是至关重要的。
在小鼠模型上，研究人员证实了sCAR-T的抗肿瘤活性，同时消除了长期持久的B细胞再生障碍。此外，研究人员还证实，通过周期性的“开/关”给药，可将sCAR-T平台的功能可逆性与“休息期”结合为一体，这种方案不仅允许通过迭代耗尽和重新增殖来控制B细胞群体，而且给药周期之间的“休息”期是诱导记忆和sCAR T细胞扩增的关键。最终，这种周期性开关控制可为体内、按需扩增sCAR T细胞诱导一个健壮的中央记忆群体。
CAR-T细胞的表型命运，决定了它们在临床上的治疗效果，其中TCM表型已被证明对于急性淋巴细胞白血病患者具有持续的缓解作用。在这项研究中，研究人员证明sCAR T细胞平台可在次级淋巴组织内产生一个持久的sCAR+ CD8+ TCM群体，从而导致持久的抗肿瘤应答。休息期（即sCAR T细胞不活跃的时期）对于sCAR+ CD8+ TCM亚群的形成及B细胞的补充至关重要，而这些最终有望在临床上建立sCAR T细胞产品的良好疗效和安全性。
这项研究成果已于最近发表于《美国科学院院报》（PNAS）。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
1、A new variety of CAR T cells comes with an on/off switch
2、Viaud S., Ma J.S.Y., Hardy I.R., Hampton E.N., Benish B., Sherwood L., Nunez V., Ackerman C.J., Khialeeva E., Weglarz M., Lee S.C., Woods A.K., Young T.S. Switchable control over in vivo CAR T expansion, B cell depletion, and induction of memory. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Nov 13.