此前，百时美施贵宝公司药物Opdivo（nivolumab）用于治疗疾病进展期的小细胞肺癌（SCLC）二线或多线治疗的补充申请已获得美国FDA批准。当时FDA是基于CheckMate-032的I/II期临床试验结果做出的结论，但由于日前CheckMate-331试验失败的消息公布，可能会使该药物的未来发展蒙上一层阴影。
今年8月，美国FDA批准了Opdivo用于治疗经过铂类化疗和至少一种其它疗法治疗过的转移性SCLC，批准是基于总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）的加速批准。上周，百时美施贵宝确认Opdivo小细胞肺癌试验Checkmate-331的失败，引发了外界对该药物发展的担忧，比如FDA是否会撤回批准等问题。分析人士认为，美国FDA可能不会撤销Opdivo的批准申请。毕竟，之前三次关于免疫疗法的验证试验失败都没有导致批准撤销。
而且美国FDA不愿意改变主意是有例可寻的，在审批治疗尿路上皮膀胱癌的药物方面，5种抗PD-L1药物在加速批准期间获得了监管审批绿灯。在Tecentriq确认研究失败的17个月后，批准都未遭到撤销。FDA唯一采取的措施是，敦促医生在给患者使用Tecentriq药物时，不要超出其适用标签的规定范围。同样地，FDA还保留了默克Keytruda对胃癌和头颈癌的加速批准，尽管去年在该药物在这些疾病的临床试验Keynote-061和Keynote-040中都失败了。
因此，尽管Checkmate-331（二线试验）未能产生总体生存优势，但在Checkmate-032的缓解率支持下，Opdivo单药作为三线SCLC治疗的标签仍可能得到保留。Checkmate-331临床试验于2015年6月启动，原计划入组480例患者，实际入组803例患者，所有患者被随机分为两组，分别接受Opdivo静脉注射治疗、Topotecan或Amrubicin（拓扑替康或氨柔比星）化疗。该项试验的主要终点是治疗12个月后的总体生存率（OS），次要终点是无进展生存（PFS）以及ORR。
外界认为造成试验失败的一个可能原因是，招募的患者中肿瘤PD-L1高表达患者不足；在Keynote-158试验中，Keytruda的疗效在PD-L1阳性受试者身上发生了强烈反应。Checkmate-331招募所有类型患者，但百时美施贵宝没有说明患者PD-L1状态在基线时的水平分布情况。
小细胞肺癌约占肺癌的20%，恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发。且该病早期诊断困难，进展非常迅速，通常被诊断发现时已经是晚期。而IV期SCLC在确诊后的5年生存率仅有2%，治疗前景不容乐观。
其实在今年6月，罗氏宣布其Tecentriq已经先一步在IMpower133临床试验的中期分析达到共同主要终点。研究证明，与单独化疗的患者相比，一线PD-L1抑制剂atezolizumab联合化疗可改善广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的OS和PFS。联合方案的不良事件与单药治疗的已知毒性一致，研究者没有观察到新的安全信号。该药物是首个评估免疫联合疗法用于ES-SCLC的一线治疗取得OS和PFS阳性结果的 III 期研究。
2017年，Opdivo的劲敌Keytruda公布了其1b期KEYNOTE-028的试验结果，在广泛转移的小细胞肺癌患者中总体反应率达到33%，默沙东对其前景十分乐观。但随后其Keynote-158的临床试验部分结果没能再获得更大的进展。
百时美施贵宝更应该担心的是：即使Opdivo被允许保留其三线SCLC标签，但大多数复发患者可能会选择接受一线治疗药物Tecentriq。问题并未就此结束，默克和阿斯利康很快就将公布一线试验数据，而百时美施贵宝Checkmate-451试验也即将获得试验结果。这一试验至关重要，Checkmate-451不是一个纯粹的前线试验，而是涉及一线标签市场维护的试验。在试验结果理想的情况下，百时美施贵宝可以依靠医生首先进行化疗，然后在化疗起效时添加Opdivo。
实际上，这种期望不太可能实现，因为Impower-133试验已经证实SCLC患者应该在维持治疗阶段之前，立即选择化疗与Tecentriq联用。因此，尽管FDA可能不会撤销此前Opdivo的申请批准，但Opdivo未来在SCLC疗法的地位是否可以持续，是该药物面临的更明显的问题。（新浪医药编译/范东东）
文章参考来源：
1、Real threat to Opdivo’s small-cell chances will come from elsewhere
2、Bristol-Myers Squibb Announces Phase 3 CheckMate -331 Study Does Not Meet Primary Endpoint of Overall Survival with Opdivo Versus Chemotherapy in Patients with Previously Treated Relapsed Small Cell Lung Cancer