文丨风云
辉瑞是全球最大的制药公司之一，同时更是“全球最大以研发为基础的生物制药公司之一”。公司每年花费上百亿美元进行研发活动，截止2018年7月31日，辉瑞的研发管线药物有98个，其中11个处于申报阶段，30个处于III期临床研发阶段。下面，将综合分析一下辉瑞最具潜力的10大在研药物。
10、Tanezumab
与传统止痛药不同，Tanezumab是一种靶向于神经生长因子（NGF）的人源化单克隆抗体，通过选择性靶向结合并抑制NGF发挥作用。在机体受伤、炎症或处于慢性疼痛状态下时，体内NGF水平会升高，Tanezumab通过选择性抑制NGF使得来自肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号不进入脊髓和大脑。Tanezumab由辉瑞研制，礼来于2013年与辉瑞签署一笔高达18亿美元的协议，共同开发和商业化tanezumab。 2017年6月，Tanezumab被FDA授予快速审评资格。最近，Tanezumab再传捷报，2018年7月，辉瑞和礼来共同宣布，该药在用于骨性关节炎疼痛管理的Ⅲ期试验中，达到了所有3项试验终点。
9、PF-04965842
2018年2月, FDA授予PF-04965842为治疗中重度特应性皮炎（AD）的突破性疗法。相关统计数据显示，全球约有20%的人会患特应性皮炎，其中又以儿童居多，此药若能成功开发，将会有广阔的市场。PF-04965842是一种小分子选择性JAK1抑制剂。JAK1与白细胞介素IL-4，IL-13，IL-31和干扰素γ等多种细胞因子分泌的调节相关，是治疗多种免疫失调疾病的靶点。据了解，PF-04965842的Ⅲ期临床研究已于2017年12月启动，是首个全球性的在JAK1特应性皮炎（JADE）中评估有效性和安全性的临床项目。
8、Avelumab
Avelumab是一种靶向于PD-L1的全人源单克隆抗体，它是辉瑞与默克以及礼来共同开发，在美国已获批用于治疗转移性Merkel细胞癌以及晚期膀胱癌。事实上，Avelumab最初被开发用于晚期或转移性非小细胞肺癌（ NSCLC）的治疗，在PD1抗体Opdivo,Keytruda相继被批准治疗NSCLC的情况下，研发团队有理由相信PD-L1抗体也可能获得相似的治疗效果。而一项名为JAVELIN的早期临床研究结果也对这一设想给予了支持：中位随访13周，Avelumab的ORR为22.4%，中位无进展生存期（PFS）为17.6周。但是2018年2月辉瑞宣布avelumab的III期JAVELIN Lung 200研究未能到达主要终点；不过值得安慰的是对于PD-L1高表达（≥50%，占入组人数40%）和PD-L1强表达（≥80%，占入组人数30%）的患者，avelumab对OS的改善效果优于多西他赛。因此有理由相信辉瑞可能将会改变临床研究方案，继续推进Avelumab治疗肺癌的上市。
7、Ertugliflozin
Ertugliflozin是一种可口服SGLT-2抑制剂，用于2型糖尿病患者的治疗。2017年6月，辉瑞宣布其两项III期临床研究已经达到主要终点， 研究结果表明，ertugliflozin不管作为单药还是与捷诺维®作为复方制剂都有很好的治疗效果：其中一项数据表明2种口服剂量的ertugliflozin（5mg和15mg，每天口服一次）均使糖化血红蛋白（A1C）实现了统计学意义的显著降低，达到了研究的主要临床终点。另一项数据显示，与ertugliflozin单药组、捷诺维®的单药组相比，二者联合治疗组糖化血红蛋白（A1C）实现更大幅度的下降，达到了研究的主要终点。Ertugliflozin的VERTIS临床项目共包括9个III期临床研究，涉及约1.26万例2型糖尿病患者，预计其将于2019年上市。值得一提的是，目前全球已有多达六种SGLT-2抑制剂上市，现有的SGLT-2抑制剂类药物已经显示出了治疗的优势，这在一定程度上为ertugliflozin较快的被医生和患者接受铺平了道路，但另一方面有说明此领域竞争相当激烈，ertugliflozin上市后的销售前景并不乐观。
6、fidanacogene elaparvovec
fidanacogene elaparvovec是创新型的基因治疗药物，含有一个生物工程化的腺相关病毒衣壳载体和一个经密码子优化的高活性人类凝血因子IX基因，进入患者体内后能持续产生内源性的因子IX，从而省去长期注射IX因子的不便。fidanacogene elaparvovec被开发用于B型血友病的治疗，并早在2016年7月受FDA授予突破性药物资格（BTD）。2018年7月辉瑞与合作伙伴Spark Therapeutic联合宣布，启动一项开放标签、多中心、导入III期临床研究（NCT-3587116），评估实验性基因疗法fidanacogene elaparvovec作为一种因子IX预防性替代疗法在B型血友病常规护理中的有效性和安全性。此III期临床研究的启动是基于前期成功的II期临床研究：在用于15例重度或中度B型血友病（FIX:C≤2%）患者，其中包括4例已随访长达2年的患者，该临床研究数据显示， fidanacogene elaparvovec一次输注能够实现持久的、治疗水平的凝血因子IX表达，并且没有报告严重的不良事件或血栓事件，说明此药物具有较大的开发潜力。
5、Glasdegib
Glasdegib是一种Smoothened蛋白（SMO）受体抑制剂，通过破坏Hedgehog信号通路起到抑制肿瘤的作用，异常的Hedgehog通路激活被认为在多种类型癌症的发展中起作用，包括实体瘤和血液恶性肿瘤。目前，辉瑞正在开展一项名为BRIGHT AML 1019（NCT03416179）的III期临床研究，评估glasdegib联合强化化疗或非强化化疗治疗新诊AML患者。2018年6月，美国FDA已受理glasdegib的新药申请（NDA）并授予其优先审查资格，联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）化疗，用于既往未接受治疗的（初治）急性髓性白血病（AML）成人患者的治疗。此次NDA的提交，是基于II期临床研究BRIGHT 1003的数据。数据显示，与对照治疗组相比，glasdegib联合治疗组总生存期显著延长（中位OS：8.8个月 vs 4.9个月）、死亡风险显著下降49.9%（HR=0.501，95%CI:0.334-0.752，单臂p=0.0003），达到了研究的主要终点。
4、Dacomitinib
Dacomitinib是第二代泛-人类表皮生长因子受体（pan-EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与第一代TKI相比，第二代的优势在于一步促进药物与EGFR网络形成共价结合，从而不可逆地、完全中断信号传导，释放持续且广谱的抗癌活性。2018年4月，FDA已受理Dacomitinib的新药申请并授予优先审查资格，用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。此次提交申请是基于一项关键性III期临床研究ARCHER-1050的积极数据。研究数据显示，采用双盲独立中央审查，与gefitinib治疗组相比，Dacomitinib治疗组无进展生存期（PFS）实现了统计学显著和临床意义的延长（14.7个月 vs 9.2个月）、死亡或疾病进展风险显著降低了41%，达到了研究的主要终点。
前不久结束的ASCO年会上，辉瑞再公布了III期临床研究ARCHER 1050的第二个终点：dacomitinib组的中位OS为34.1个月，相较对照组的26.8个月，改善超过7个月。在30个月时，dacomitinib组的生存率为56.2％，而对照组为46.3％。这些数据将大大增加dacomitinib最终获批的可能性。
3、Lorlatinib
Lorlatinib(洛拉替尼)是一种新型、可逆、强效ATP-竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用被称为第三代ALK抑制剂。与现有的ALK抑制剂相比，Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好。2017年4月， Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据：在41例患者接受Lorlatinib治疗的ALK阳性患者中总应答率为46%，3例患者实现完全应答，16例患者实现部分应答，中位PFS为11.4个月。2017年10月，辉瑞公布了了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据，实验结果显示该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。目前III期临床研究正在进行中。
2、Ibrance
Ibrance是一种口服性CDK抑制剂，它是全球首个被批准上市的CDK4/6抑制剂。CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4和6）是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变，CDK4/6 抑制剂将细胞周期阻滞于G1 期，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。Ibrance已经被批准治疗多种乳腺癌，之所以在此仍称其为“在研药物”，是因为辉瑞并没有停止对此药物的研究，继续拓展其适应症范围，截止2018年7月31日有3个III期临床项目正在进行中，研究Ibrance对高风险早期乳腺癌，HER2+ 乳腺癌等的治疗效果；另外还有多个I期临床项目，研究其对其他各种肿瘤的治疗效果。可以预见未来几年Ibrance 的适应症将不断扩大，其销售额也水涨船高，半年报显示，2018年上半年销售高达19.6亿美元，预测其峰值销售额将超过50亿美元。
今年8月，辉瑞公司官网宣布，全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4/6抑制剂Ibrance（哌柏西利, palbociclib，商品名：爱博新）在中国获批用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
1、Talazoparib
Talazoparib是一款可口服的多ADP核糖多聚酶(PARP)抑制剂，PARP参与单链DNA的修复，具有BRCA1/2突变的细胞对PARP抑制剂的毒性作用比较敏感。与已经上市的PARP抑制剂olaparib相比，前者可以“诱捕PARP”，把PARP分子困在DNA上，阻断DNA的复制，因此理论上Talazoparib具有更强的抗肿瘤作用。此药是2016年8月辉瑞以140亿美元收购Medivation时获得的。2017年12月，辉瑞公布了talazoparib治疗种系BRCA 1/2突变阳性（gBRCA+）局部晚期和/或转移性乳腺癌的III期EMBRACA研究的结果：与标准化疗方案相比，talazoparib可显著延长患者的中位无进展生存期（8.6 vs 5.6个月），疾病进展风险降低46%。此外，talazoparib治疗组客观缓解率是化疗组的2倍以上（62.6% vs 27.2%）。安全性方面， talazoparib治疗组严重不良事件的发生率为31.8%，化疗组为29.4%。talazoparib治疗组因严重不良事件而中止治疗的患者比例为7.75，化疗组为9.5%。综合来Talazoparib的临床效果还是相当令人满意的，其上市和销售的前景都比较乐观。
原标题：盘点 | 辉瑞最具潜力10大在研药物