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今天法国生物技术公司Cellectis宣布其异体CAR-T药物UCART123在一个BPDCN一期临床试验中造成一名患者死亡。这是这个试验招募的第一个病人，死因是细胞因子风暴（CRS）和毛细血管渗透综合症（CLS）。另外UCART123的一个AML一期临床的第一个患者也发生三级CRS和四级CLS，该患者被送进ICU但现在已经脱离危险。UCART123刚上路就造成一死一伤，这两个临床都被叫停。今天Cellectis股票下滑20%。
药源解析
上周是CAR-T的狂欢节。先是吉利德以119亿美元收购Kite，增强了投资者对吉利德、CAR-T疗法、甚至整个生物制药的信心。不仅吉利德和所有CAR-T企业都获益，整个生物技术股也有较大幅度上扬。两天以后FDA批准了诺华的Kymriah，成为首个上市的CAR-T药物，进一步增加了CAR-T领域的信誉。今天的故事提醒大家这个疗法还有很多工作要做。
Kite和诺华的CAR-T药物都是针对CD19的自体CAR-T，即把患者自己的T细胞经过体外基因改造回输给患者。这个疗法虽然个体化程度很高，但使用起来不方便，也有部分患者因身体原因无法提供自体T细胞。所以所谓off-the-shelf是下一代CAR-T的一个方向。Cellectis用TALEN技术敲除了异体排斥基因，所以可以使用异体捐献者的T细胞。这个平台已被UCART19初步验证，今年年初Cellectis报道了两名分别为11、16个月的儿童白血病患者使用这个疗法的初步结果。虽然发生轻度排斥反应，但当时应答时间分别达到18、12个月。
但是这个UCART123有几个关键不同。一是抗原是CD123，不同于已经高度确证的CD19。CD19已有双特异抗体Blincyto和Kymriah上市，而CD123现在麻烦多于希望。强生和Genmab的CD123/CD3双特异抗体JNJ63709178去年发生一例严重毒副反应，临床试验被暂时叫停。Stemline的免疫毒素（CD123/白喉毒素）年初也在一个BPDCN临床试验中造成三例CLS死亡事件。二是BPDCN患者是老年人群，无论免疫应答和身体情况都和儿童区别显著。当然异体细胞移植本身也是一个风险因素。虽然UCART123有一个刹车装置（Rituxan），但因为患者年事已高医生没敢使用，因为Rituxan本身也可能诱发免疫反应。这也显示这些风险因素相互较差，令情况更为复杂。
如果其它靶向细胞毒药物（双特异抗体、ADC、免疫毒素等）是常规武器，那么CAR-T可以算是一个原子弹，杀伤力巨大。CD123虽然在肿瘤细胞过度表达，但正常细胞也有表达。Cellectis准备通过降低剂量来增加治疗窗口，但投资者似乎没有买账。目前CRA-T在较大临床试验中只有在B细胞肿瘤显示可控制治疗窗口，但其它组织不能象B细胞那样可以暂时被清除。CAR-T要想驶入B细胞以外赛道需要更安全、更实用的控制系统。赛车跑得快很重要，但如果没有可靠的控制系统只能造成更多车祸。